脂環胺是廉價易得的化工原料，如果能在其非活化的C-H鍵上進行官能團化生成C-C鍵或C-X鍵，無疑會製備更高附加值的雜環化合物，因為它們是許多生物活性/藥物分子的砌塊。儘管已經有大量的方法可以實現環胺的α-C-H鍵官能團化，但底物上的氨基均需要保護，從而阻礙了進一步的轉化；而遠程的C-H鍵官能團化則僅限於製備三級、N-芳基或N-酰基環胺；試圖在環上兩個不同位置同時進行C-H鍵官能團化的成功案例是極少的，三官能團化則更是未知的。
然而，與藥物相關的脂環胺多數是含β-取代基的，有些甚至是多取代的，但目前製備這些砌塊的路線比較繁瑣，因此急需“一鍋煮”的簡單方法。通過文獻調研，發現目前脂環胺上β-C-H鍵官能團化的策略主要有以下幾種：1）通過氧化得到環內烯胺中間體後與恰當的受體（如β-硝基苯乙烯）偶聯（下圖a）；2）釕催化的脂環胺（如哌啶）的β-烷基化（下圖b）；3）α-金屬化的N-Boc胺發生β-H消除後，在鈀催化下再發生β-芳基化反應（下圖c）；4）在α-甲酰胺的導向作用下，與芳基滷代物發生鈀催化的交叉偶聯反應實現β-芳基化，但氨基不保護的話無法反應（下圖d）；5）無金屬介導的β-C–H鍵官能團化，但不可避免N-烷基化和α-C–H鍵官能團化（下圖e）；6）Wittig和Hesse等人曾報道N-鋰化的吡咯烷也可發生β-C–H鍵官能團化，但會發生芳構化（下圖f，Liebigs Ann. Chem., 1971, 746, 174–184; Liebigs Ann. Chem., 1971, 746, 149–173）。
脂環胺的β-C–H鍵官能團化。圖片來源：Nat. Chem.
受上述Wittig和Hesse等人開創性工作的啟發，美國佛羅里達大學的Daniel Seidel 教授課題組實現了未保護脂環胺的α-C-H鍵官能化（下圖g，Nat. Chem., 2018, 10, 165–169; J. Am. Chem.Soc., 2019, 141, 8778–8782）。他們認為N-鋰化的脂環胺1（如哌啶）被酮氧化後原位生成亞胺2，並與有機金屬親核試劑發生加成得到α-取代的脂環胺。於是，他們設想能否在亞胺2上實現β-C-H鍵官能團化？具體而言，將亞胺2去質子化得到環內1-氮雜烯丙基負離子4，並與烷基化試劑反應生成β-烷基亞胺5，可還原成β-取代的哌啶6（下圖h）；也可進一步與親核試劑加成得到α,β-雙取代的哌啶
8（下圖i）。若上述設想能實現，自然也容易想到在過量酮存在下，或許能製備α,β,α′-三取代的脂環胺衍生物10（下圖j）。近日，他們實現了二級脂環胺的區域選擇性β-C-H鍵官能團化，並可以一次引入多達三個取代基，且不需要保護基或過渡金屬。相關結果發表在Nature Chemistry 上，第一作者為博士後Weijie Chen博士。 脂環胺的多重官能團化設想。圖片來源：Nat. Chem.
顯然，以上設想實現的前提是能否生成環內1-氮雜烯丙基負離子4。然而，該類中間體不同於非環或環外的氮雜烯丙基負離子，它們可以選擇性地在C端進行烷基化，目前報道的環內1-氮雜烯丙基負離子涉及的反應只有三氟乙酰化，但在C端和N端都能進行反應，並且可以與相應的亞胺（如5）加成，說明難以控制選擇性。另外，製備這些環內1-氮雜烯丙基負離子的前體亞胺也是相當困難的，因為這些環內亞胺不僅有很強的角張力，而且還容易生成無法去質子化的三聚體。於是，研究人員通過加入三氟苯乙酮，便可原位製備環內亞胺，而生成環內1-氮雜烯丙基負離子的關鍵在於選擇合適的鹼，如LDA。對反應條件進行優化後，研究人員首先嚐試脂環胺的β-C–H鍵單烷基化（下圖）。結果顯示，該反應在6-13元脂環胺上均能實現，並且官能團耐受性較好（如鹵素、酯基、氰基、醚、烯烴和不同的雜環均不受影響），還能大大簡化CCR3拮抗劑母核11f 的製備（原本需要5步），且能以克級規模製備。另外，C4-取代的哌啶（如12s、12t）也能以較高的收率和優異的非對映選擇性（> 20:1 d.r.）實現β-C–H鍵苄基化；2-甲基哌啶以82%的收率、2.2：1的非對映選擇性實現區域選擇性β′-苄基化，得到產物12u。值得一提的是，分子量較大的產物（如11y、11z）相對非極性，並容易以遊離胺的形式分離。需要說明的是，為了方便分子量較小的化合物純化，研究人員引入了Boc基團。
脂環胺的β-C–H鍵官能團化。圖片來源：Nat. Chem.
將上述條件中最後的硼氫化鈉還原改成加入有機金屬鋰試劑，便能以中等至較好的收率從簡單易得的脂環胺製備α,β-C–H鍵雙官能團化的衍生物，併產生較好的非對映選擇性，也不需要在純化前進行N-Boc保護。值得一提的是，α,β-雙官能化的仲胺產物是很有價值的砌塊，有利於製備其他結構多樣化的化合物，例如13r可轉化為雙環叔胺14。
脂環胺的α,β-C–H鍵雙官能團化。圖片來源：Nat. Chem.
同樣地，研究人員通過加入2.5當量的三氟苯乙酮將上述α,β-雙官能團化後的N-鋰化中間體進行再次氧化，生成相應烯胺後加入正丁基鋰試劑就能實現α,β,α′-C-H鍵三官能團化，並且具有很好的非對映選擇性。值得一提的是，改變試劑的添加順序便可改變取代基的位置，例如15a 和15b互為構造異構體。儘管脂環胺的α,β,α′-C-H鍵三官能化的產率較低，但在明確的環位置快速引入三個不同的取代基在藥物研發過程中十分重要。
脂環胺的α,β,α′-C-H鍵三官能團化。圖片來源：Nat. Chem.
總結
Daniel Seidel 教授課題組通過原位生成關鍵的中間體——環內的1-氮雜烯丙基負離子，首次實現了未保護的二級脂環胺的“一鍋煮”β-C-H鍵官能團化、α,β-C-H鍵雙官能團化和α,β,α′-C-H鍵三官能團化，為含脂環胺的藥物中間體的快速製備提供了有利手段。
Rapid functionalization of multiple C–H bonds in unprotected alicyclic amines
Weijie Chen , Anirudra Paul, Khalil A. Abboud, Daniel Seidel
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0438-z
（本文由峰千朵供稿）
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