4月11日，美國FDA宣佈批准阿利斯康（AstraZeneca）公司和默沙東（MSD）公司共同開發的Koselugo（selumetinib）上市，治療2歲及2歲以上的1型神經纖維瘤病（NF1）兒童患者，這些患者攜帶有表現出症狀和/或進行性，不能通過手術治療的叢狀神經纖維瘤（PN）。
Koselugo是首款獲得FDA批准治療NF1這種罕見疾病的藥物。批准基於一項名為SPRINT研究併發佈於新英格蘭雜誌的Ⅱ期臨床數據，服用Koselugo後，66%的NF1兒童患者達到了確認的部分緩解（PR），56%達到持續緩解時間超過1年，治療3年後無進展生存率（PFS）高達84%，並且腫瘤疼痛強度也達到了臨床意義上的改善。
難解的神經纖維瘤疾病
神經纖維瘤為染色體顯性遺傳病，病變範圍廣，可累及全身多系統、多器官。其中以1型（NF1）較為常見，發病率1/3500，死亡率為0.92/100萬，患者平均壽命僅54.4歲，比一般人群短15.7年。兒童患者的發病率約為每3000名新生兒中1例的1型神經纖維瘤病（NF1），是一種罕見，不可治癒的遺傳性疾病。
NF1患者的NF1基因發生突變，導致神經細胞和周圍的其他細胞無法正常合成神經纖維蛋白(這種蛋白起著抑癌作用，可防止細胞不受控制地生長和分裂)，結果沿著大腦或全身的神經會形成神經纖維腫瘤，包括叢狀神經纖維瘤（PNs），並可導致神經損傷，可引起疼痛和視覺、感覺及運動功能的損傷。
從兒童期開始，幾乎所有患者會因色素沉著使皮膚出現多個暗色扁平斑塊，且大小和數量隨著年齡增長而增加，長在臉上時可能導致毀容。而沿神經生長的腫瘤常在青春期或成年期發展成為惡性周圍神經鞘瘤，患腦癌和白血病的風險也會增加。NF1的其他體徵和症狀包括高血壓、身材矮小、頭部異常偏大和脊柱側彎，且經常發生學習障礙和多動症。
一直以來，NF1都沒有針對性的治療藥物，生長迅速的腫瘤可能會惡化，給患者帶來極大的痛苦。
此前，Koselugo已得到FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認定和優先審評資格，適應症為治療NF1。
SPRINT研究試驗方案
入組50名臨床診斷為NF1、存在無法手術的PNs、至少有一種併發症的2-18歲兒童患者。給藥劑量採用經先前Ⅰ期臨床試驗確認的兒童最大耐受劑量25mg/m2（約為成人推薦劑量的60%），每日2次，28天為1個週期，給藥時間可達2年或更久。
試驗的主要目標是確認叢狀神經纖維瘤的客觀緩解率（ORR），關鍵性次要目標為評估該藥治療是否與臨床獲益相關。
確認的部分緩解率達到66%
試驗中服用selumetinib的病人有74%達到PR，經確認的PR為66%，56%病人達到持續緩解超過1年。治療3年後服用selumetinib的試驗組病人的PFS率為84%，中位無進展生存時間（mPFS）仍未達到。
為了與未用藥的情況對照，作者取了美國國家癌症研究所（NCI）的NF1自然史研究中年齡匹配病人(未服用selumetinib)的神經纖維瘤生長數據，對比圖如下。
圖1. SPRINT研究中selumetinib治療的PFS數據.
圖片來源：N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
從MRI檢測開始的3年觀察期內，自然史研究組的病人中無一人腫瘤體積縮小超過20%，mPFS生存時間僅為1.3年，3年時PFS生存率僅為15%，均遠低於服用selumetinib的病人組。
顯著改善疼痛症狀
入組的50名患兒中最常見併發症包括疼痛（26人）。疼痛強度使用11分數值評定量表定量評價，最低為0分表示無疼痛，最高為10分表示最嚴重的無法忍受的疼痛。結果顯示，基線>0分的19名患兒中，有74%的患兒評分降低數值≥2分，達到臨床意義上的改善。
圖2. SPRINT研究中selumetinib治療後疼痛改善的人數.
圖片來源：N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
臨床安全性
最常見的毒性反應為1級和2級噁心、嘔吐、腹瀉、肌酸激酶水平無症狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。因用藥導致的停藥率為10%。
Selumetinib目前已開展肺癌、黑色素瘤和甲狀腺癌的臨床試驗，取得了積極的結果，安全性良好。藥物上市後將為NF1兒童患者帶來福音，滿足未競的醫療需求。
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參考文獻：
[1] FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Retrieved 2020-04-11, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-thera
py-for-children-with-debilitating-and-disfiguring-rare-disease-301038879.html.
[2] N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
[3] N Engl J Med. 2016,375(26): 2550-2560. DOI:10.1056/NEJMoa1605943.
[4]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/us-fda-accepts-regulatory-submission-for-selumetinib-in-neurofibromatosis-type-1-and-grants-priority-review-14112019.html.
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