4月11日，美国FDA宣布批准阿利斯康（AstraZeneca）公司和默沙东（MSD）公司共同开发的Koselugo（selumetinib）上市，治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性，不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。
Koselugo是首款获得FDA批准治疗NF1这种罕见疾病的药物。批准基于一项名为SPRINT研究并发布于新英格兰杂志的Ⅱ期临床数据，服用Koselugo后，66%的NF1儿童患者达到了确认的部分缓解（PR），56%达到持续缓解时间超过1年，治疗3年后无进展生存率（PFS）高达84%，并且肿瘤疼痛强度也达到了临床意义上的改善。
难解的神经纤维瘤疾病
神经纤维瘤为染色体显性遗传病，病变范围广，可累及全身多系统、多器官。其中以1型（NF1）较为常见，发病率1/3500，死亡率为0.92/100万，患者平均寿命仅54.4岁，比一般人群短15.7年。儿童患者的发病率约为每3000名新生儿中1例的1型神经纤维瘤病（NF1），是一种罕见，不可治愈的遗传性疾病。
NF1患者的NF1基因发生突变，导致神经细胞和周围的其他细胞无法正常合成神经纤维蛋白(这种蛋白起着抑癌作用，可防止细胞不受控制地生长和分裂)，结果沿着大脑或全身的神经会形成神经纤维肿瘤，包括丛状神经纤维瘤（PNs），并可导致神经损伤，可引起疼痛和视觉、感觉及运动功能的损伤。
从儿童期开始，几乎所有患者会因色素沉着使皮肤出现多个暗色扁平斑块，且大小和数量随着年龄增长而增加，长在脸上时可能导致毁容。而沿神经生长的肿瘤常在青春期或成年期发展成为恶性周围神经鞘瘤，患脑癌和白血病的风险也会增加。NF1的其他体征和症状包括高血压、身材矮小、头部异常偏大和脊柱侧弯，且经常发生学习障碍和多动症。
一直以来，NF1都没有针对性的治疗药物，生长迅速的肿瘤可能会恶化，给患者带来极大的痛苦。
此前，Koselugo已得到FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定和优先审评资格，适应症为治疗NF1。
SPRINT研究试验方案
入组50名临床诊断为NF1、存在无法手术的PNs、至少有一种并发症的2-18岁儿童患者。给药剂量采用经先前Ⅰ期临床试验确认的儿童最大耐受剂量25mg/m2（约为成人推荐剂量的60%），每日2次，28天为1个周期，给药时间可达2年或更久。
试验的主要目标是确认丛状神经纤维瘤的客观缓解率（ORR），关键性次要目标为评估该药治疗是否与临床获益相关。
确认的部分缓解率达到66%
试验中服用selumetinib的病人有74%达到PR，经确认的PR为66%，56%病人达到持续缓解超过1年。治疗3年后服用selumetinib的试验组病人的PFS率为84%，中位无进展生存时间（mPFS）仍未达到。
为了与未用药的情况对照，作者取了美国国家癌症研究所（NCI）的NF1自然史研究中年龄匹配病人(未服用selumetinib)的神经纤维瘤生长数据，对比图如下。
图1. SPRINT研究中selumetinib治疗的PFS数据.
图片来源：N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
从MRI检测开始的3年观察期内，自然史研究组的病人中无一人肿瘤体积缩小超过20%，mPFS生存时间仅为1.3年，3年时PFS生存率仅为15%，均远低于服用selumetinib的病人组。
显著改善疼痛症状
入组的50名患儿中最常见并发症包括疼痛（26人）。疼痛强度使用11分数值评定量表定量评价，最低为0分表示无疼痛，最高为10分表示最严重的无法忍受的疼痛。结果显示，基线>0分的19名患儿中，有74%的患儿评分降低数值≥2分，达到临床意义上的改善。
图2. SPRINT研究中selumetinib治疗后疼痛改善的人数.
图片来源：N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
临床安全性
最常见的毒性反应为1级和2级恶心、呕吐、腹泻、肌酸激酶水平无症状升高、痤疮样皮疹和甲沟炎。因用药导致的停药率为10%。
Selumetinib目前已开展肺癌、黑色素瘤和甲状腺癌的临床试验，取得了积极的结果，安全性良好。药物上市后将为NF1儿童患者带来福音，满足未竞的医疗需求。
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参考文献：
[1] FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Retrieved 2020-04-11, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-thera
py-for-children-with-debilitating-and-disfiguring-rare-disease-301038879.html.
[2] N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa1912735.
[3] N Engl J Med. 2016,375(26): 2550-2560. DOI:10.1056/NEJMoa1605943.
[4]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/us-fda-accepts-regulatory-submission-for-selumetinib-in-neurofibromatosis-type-1-and-grants-priority-review-14112019.html.
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