课程介绍
套细胞淋巴瘤是一种侵袭性较强的B细胞恶性肿瘤，绝大多数患者对化疗方案反应短暂，预后差，早期复发率高，因此，尽早进行有效的二线治疗极其重要。靶向新药的上市及其临床使用经验的增多，为套细胞淋巴瘤患者的二线治疗提供了重要的新选择。
为了进一步提高淋巴瘤治疗精准性，规范临床诊疗行为，国家血液系统疾病临床医学研究中心（苏州大学附属第一医院）从4月开始陆续开展为期五周的淋巴瘤诊疗线上医学教育系列活动，旨在分享领域内前沿进展，更新诊疗观念。
4月18日下午16点将开启第三期淋巴瘤专题培训班，多位淋巴瘤领域大咖共同探讨套细胞淋巴瘤的最新临床治疗策略。
淋巴瘤专题培训班
第二期课程精彩回顾
2020年4月11日淋巴瘤线上专题培训班第二期开讲，苏州大学附属第一医院吴德沛教授作为主席，四川大学华西医院牛挺教授、南昌大学第一附属医院李菲教授、北京大学第三医院景红梅教授、华中科技大学同济医院李登举教授多位淋巴瘤领域大咖同时在线，共同探讨新药时代下B细胞淋巴瘤患者的长期管理。现将课程的精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
特殊时期 B细胞淋巴瘤患者管理
01 惰性淋巴瘤患者管理-以CLL为例
CLL患者以老年为主，疾病进展缓慢。无治疗指征患者，可先观察等待，2-6个月随访一次即可，达到治疗指征时再进行治疗。有治疗指征患者，如既往接受免疫化疗，现病情稳定，可适当延后入院治疗时间，或者选择更方便管理的如伊布替尼等口服靶向药物治疗；如患者出现并发症，或者疾病进展时，可考虑到当地医院就诊，或者将化疗方案调整为如伊布替尼等口服靶向药物治疗；如果怀疑患者发生了转化，由惰性转变为侵袭性，需要与主治医师联系，进行合理治疗。
2020年V4版NCCN推荐，无论是＜65岁身体状态良好，或是≥65岁有显著合并症的虚弱患者，无论患者有无17p-/TP53缺失/突变，一线首选治疗方案均推荐伊布替尼（I类）。
ASH官网更新了淋巴瘤患者特殊时期治疗的变革方案，推荐疫情期间，CLL治疗应优先考虑可在门诊提供且需要就诊次数较少的方案；避免使用单克隆抗体治疗，尤其是与靶向药物联合使用时。为了降低感染风险并减少患者到医院次数，可以考虑使用伊布替尼替代静脉化疗用于CLL/SLL，MZL或MCL患者治疗。
如CLL患者伊布替尼治疗后出现疾病进展，首先应反复评估确定疾病是否发生进展，以免放弃有效的治疗。如确认疾病进展，仍建议继续给予伊布替尼治疗并联合其他化疗，如果立即停止伊布替尼治疗可能会加快复发速度，待治疗起效后再考虑减量或停用伊布替尼。此外，也可尝试在临床试验条件下在伊布替尼治疗基础上联合其他新药方案治疗。应密切监测可能导致的不良事件，并及时处理。
02 侵袭性淋巴瘤患者管理-以MCL为例
MCL多发于老年男性，结外侵犯常见，兼具侵袭性和不可治愈性特征，80%以上患者诊断时处于疾病晚期，治疗调整空间较小，大部分患者确诊即需要根据指南来进行治疗。
对于MCL患者一线治疗，2020年NCCN V1版B细胞淋巴瘤指南推荐首选强化治疗方案有RDHA+铂、R-CHOP/RDHAP交替方案等，非强化方案有苯达莫司汀+利妥昔单抗、VR-CAP等。
而对于r/rMCL患者，二线首选治疗方案可以考虑伊布替尼±利妥昔单抗/来那度胺治疗，在疫情时期，只需要居家口服治疗或者短期住院即可，并且疗效也很好。研究数据显示，伊布替尼单药治疗r/rMCL 6.3周快速起效，既往接受1种治疗患者尽早使用伊布替尼ORR 高达78%，CR率达37%，中位PFS高达25.4 月，中位OS高达61.6 月。
因此对于初治MCL患者，不建议治疗推迟，无法外出患者可就近当地医院诊治；对于r/rMCL患者，可根据指南优先选择伊布替尼等口服方案居家治疗。
伊布替尼治疗的不良事件多为1-2级，3-4级不良事件少见；长期治疗≥3级不良事件发生率会随时间而减少，同时研究显示，伊布替尼治疗期间因发生不良事件停药率低，尽早使用伊布替尼，既往仅接受1种治疗MCL患者不良事件发生率可减少50%。
B细胞淋巴瘤安全性管理
01 房颤
伊布替尼抑制BTK和TEC靶点，同时也作用于PI3K-Akt 通路，从而导致该通路的抑制或下调，引起心律失常。综合各项研究数据显示，使用伊布替尼治疗患者房颤发生率在5%-10%，≥3级房颤发生率在5%左右，大多数房颤事件发生率随治疗时间延长而降低，<1%患者因房颤中断治疗。且伊布替尼治疗时，房颤对PFS无不良影响。
使用伊布替尼治疗期间需要定期监测患者是否发生心律失常，出现心律不齐症状应进行临床评价，根据指征进行心电图检查，同时对伊布替尼治疗期间出现房颤的患者应充分评估血栓栓塞疾病风险，评估为高风险，且不适合使用伊布替尼之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。建议根据CHA
2DS2VASc评分评估患者卒中风险，≥2分的患者使用新型口服抗凝药治疗。当患者出现房颤时，需要控制患者心室率，尽量避免使用维拉帕米或者胺碘酮类药物；尽量使用美托洛尔进行心率的控制。
02 高血压
在亚太地区，超过一半≥60岁的成年人患有高血压，高血压是一种可以改变的风险因素。血压升高导致健康风险逐渐增加，因此，控制血压非常重要。高血压患者应按照管理指南进行降压治疗，高血压无法控制时，须停用伊布替尼治疗，高血压得到有效控制后，患者可持续服用伊布替尼，从而获得最佳临床预后。
03 感染
伊布替尼临床试验中感染多为1/2级；≥3 级感染在治疗早期发生更多，发生率随伊布替尼治疗时间延长而降低。研究数据显示，使用伊布替尼治疗患者，细菌感染发生率最高50%，病毒感染20%，真菌感染占16%。
CLL患者感染风险升高，与患者、疾病和治疗三方面因素相关，对于机会性感染风险增加的患者，应考虑提前进行预防。不推荐预防性抗真菌治疗，由于伊布替尼与抗真菌药物伏立康唑和泊沙康唑等中、强效 CYP3A4 抑制剂均有显著的药物相互作用，应避免联用，如必须使用 CYP3A4 抑制剂治疗感染时，应注意按照说明书调整伊布替尼剂量并进行密切的临床毒性监测。
伊布替尼相关临床研究中偶有乙型肝炎病毒 （HBV）再激活的报道。由于我国为乙型肝炎高流行区， 建议在开始伊布替尼治疗前确定患者HBV 感染状态，根据HBV感染和乙肝血清学检测结果进行预防和治疗。
HBsAg阳性或HBV-DNA阳性患者建议使用伊布替尼或CD20单抗治疗前进行抗病毒预防治疗。HBsAg阴性或HBcAb阳性患者伊布替尼治疗前不推荐预防性抗病毒治疗；如使用CD20单抗需警惕HBV再激活的风险，建议预防性抗病毒治疗。当感染得到有效控制后，患者可以继续服用伊布替尼以期获得最佳临床疗效。
04 腹泻
伊布替尼相关的腹泻多发生于治疗早期，多数为轻度事件，仅少数患者（≤5%）出现≥3 级腹泻。腹泻事件在伊布替尼用药前6个月发生率最高，此后逐渐下降。患者腹泻一般具有自限性，通常无需额外治疗即消退，极少因为腹泻减量或停用伊布替尼。发生持续性腹泻的患者，可使用洛哌丁胺等抗动力药治疗，待腹泻症状控制后应尽早恢复伊布替尼治疗。
05 出血
出血是伊布替尼治疗中较为常见的不良事件，大多数出血事件为轻度出血，临床试验中＞90%的出血为1～2 级，大多发生在治疗前 6个月，之后随治疗时间延长而减少。大出血大多与患者同时使用抗凝药或抗血小板药有关，发生率仅约1%，无4-5级出血事件报告，此外也有研究表明，伊布替尼并未有明显增加恶性血液病患者使用抗凝和抗血小板聚集的大出血风险，必须联用时要个体化进行权衡和取舍，不是仅仅把抗凝或抗血小板药物一停了之。
1～2 级出血事件时一般无需调整伊布替尼剂量；发生3～4 级出血事件时，需积极查找出血原因，并考虑减量或暂停伊布替尼。血小板减少低于20×109/L或存在严重活动性出血时可选择输注血小板。择期手术前3-7天应停用伊布替尼，可依据手术风险个体化决定。对于轻中度肝功能不全患者伊布替尼需减量至140mg/d，重度则需停药。
对于长期抗凝VTE患者需要停用伊布替尼，如必须联用可以考虑新型口服抗凝药物。伊布替尼可能增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼联合使用。如毒性反应已经解决或恢复到1级，可重新开始使用伊布替尼。
此外，我们在使用伊布替尼时需警惕同时服用的其他药物，如抗甲状腺药物、降糖药等对于血小板数目的影响，使用伊布替尼前要详细询问患者饮食习惯与服药史，不建议患者同时服用保健品类药物及活血化瘀药物的中成药，特别不主张患者使用任何偏方秘方，也特别希望患者能够保持和医生之间的沟通，详细告知当前合并用药情况，重视评估疾病本身的出血风险，警惕出血的误诊误判。
总结
在新药时代，靶向治疗比传统免疫化疗更有优势。疫情期间，口服靶向药物的优势进一步放大，对于有治疗指征的CLL、复发/难治MCL等淋巴瘤患者，可根据指南推荐，优先选择伊布替尼等口服药物方案居家治疗。
伊布替尼治疗过程中常见的不良事件有出血、感染、心房颤动、腹泻等。这些不良事件多为 1～2 级，≥3 级不良事件发生率低，且随治疗时间延长而减少。相关不良事件可按说明书和相关指南进行管理。
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