本文選自中國工程院院刊《Engineering》2015年第3期
作者：John B. Troy
來源：Visual Prostheses: Technological and Socioeconomic Challenges[J].Engineering,2015,1(3):288-291.
一、視覺假體發展歷程
（一）發展之初
幫助盲人恢復視覺的技術可回溯到20世紀60年代末，英國劍橋大學的G. S. Brindley和W. S. Lewin在一位失明的52歲女性患者身上進行了視皮層假體的嘗試。Brindley和Lewin試圖通過電刺激大腦皮層中負責處理視覺信息的部分來產生視覺感受。當時，研究人員認為人類大腦枕葉皮層是對視覺信息進行高級處理的中心，並且證實了對這一部位進行電刺激可引發稱為光幻覺的視覺感受，即在視覺區域產生光點感知。更為重要的是，他們證明即便失明多年，也可通過電刺激誘發光幻覺。第一例視覺假體試驗的結果令人倍感鼓舞，Brindley和Lewin在論文的結論中預言，若將他們的假體原型加以改進就能“使失明患者不僅在走路時可避開障礙，還可閱讀打印或手寫文章，閱讀速度甚至可能與正常人相比”。
（二）興衰過程
視覺假體自發展之初到現在的幾十年來經歷了興盛和衰退，其興衰歷程可作為醫療技術發展所面臨的挑戰的個案來研究。Brindley和Lewin的大膽預測的失敗給視覺假體領域的研究熱情潑了一盆冷水。一項醫療技術的發明者需要在狂熱推介產品以獲得上市資金支持與避免過分誇大短期效果而帶來損害效應之間謹慎前行。發明者需要善於定義現實中的里程碑，同時，還要闡明其更有意義的長期效果。投資界已習慣了技術發展的歷程，而患者由於渴望治療易受到誇大效果的影響，同時一旦療效沒有達到預期，就很難諒解。近半個世紀後的今天，要實現Brindley和Lewin所提出的視覺功能將很快由視覺假體重建的預言還有很長的路要走。現有的視覺假體還遠達不到他們提出的視覺功能水平，而且還存在許多Brindley和Lewin沒有預測到的技術難題等待解決。
（三）近期發展
由於近年來取得的一些重大研究進展，目前人們對視覺假體的興趣重新被燃起。由美國超視公司(Second Sight)和德國視網膜植入技術公司(Retinal Implant AG)生產的視網膜假體現在已成為臨床產品。最初視網膜假體針對的是視網膜色素變性(RP)導致的失明患者。
2015年7月，視網膜假體首次應用於乾性年齡相關性黃斑變性(AMD)患者：Ray Flynn，80歲，就診於英國曼徹斯特皇家眼科醫院。RP和AMD都是由於視網膜光感受器受損而導致的失明。RP的發病率顯著低於AMD，且好發於相對年輕的患者。因此，將視網膜假體應用於RP患者具有突出意義，緊隨其後的是AMD患者。當然，對於投資者來說，將這項技術應用於AMD患者的潛力極具吸引力，因為AMD患者數量很多，而且隨著發達國家老齡化程度的加深，這類患者必將在未來幾十年內顯著增加。確實，開發出將該新技術應用於AMD患者的潛能是必然的趨勢。這是由於開發與中樞神經系統接口的技術成本高昂，如果沒有日後在大量患者群體中的應用作為支撐，那麼從商業角度考慮這是不可能的。
二、視網膜假體和視皮層假體
多種原因使得視網膜假體比視皮層假體或植入視覺系統中其他部位的假體更早進入臨床。每個需要視覺假體的患者一定是雙目失明的，並且希望重獲視覺，即使僅僅是單眼的部分視覺也好。
視網膜假體的優點有：
一是單一視網膜假體可恢復部分視覺功能，而視皮層假體則需要兩個植入體，每個半球各一個，因為右半球視覺皮層從左邊視野接收信息，而左半球視覺皮層從右邊視野接收信息。
二是整個視野都會呈現在視網膜表面。而對於視皮層假體來說，視野中相當一部分並不在大腦皮層表面呈現，而是隱藏在腦溝(大腦皮層內褶)中，使得電刺激更難到達。
三是視網膜假體在組織排斥性方面比視皮層假體表現得更好。一旦植入體損傷了血管，那麼組織的不良反應將會加劇。視網膜有兩個血供來源：脈絡膜毛細血管供給和視網膜中央動脈系統供給。兩種視網膜假體，即置於退化的光感受器位置的視網膜下視覺假體和與視網膜內界膜相鄰的視網膜上視覺假體，都不會接觸到血管。相反，利用了刺入式電極的視皮層假體會侵入大量為大腦皮層供血的毛細血管床和大血管。
影響視覺假體的技術難題與影響其他大腦植入體的難題是一樣的。例如，在植入假體和電刺激的過程中，如何將其對組織和電極的損害降到最小；如何在大腦的電解質環境中保護電子設備；如何更好地匹配植入體堅硬的機械性能與大腦柔軟的性能；如何對植入體進行供電以及在植入體之間進行信號傳導；如何保證植入體不會干擾大腦細胞的養分供給；如何將電刺激過程中的組織發熱降到最低等。
視皮層假體還有一些特定的技術難題。若要達到Brindley和Lewin所提出的利用視覺假體使失明患者達到正常人的閱讀速度這一目的，需要的電極數量要比現在可用的視網膜假體數量多很多。事實上，若要達到這一目的，需要開發由新材料製成的電極，但該應用尚未獲得監管部門的認可。許多研究人員已經開始研究電荷傳輸能力高於標準鉑電極的材料，因為要想獲得更高的電極密度，電極體積需要更小，所以開發更多的這種材料十分必要。
在獲得更快的閱讀速度方面，視皮層假體優於視網膜假體。事實上，與周邊視覺不同，中央視覺的呈現在視皮層是被放大的，因此合理的電極分佈可獲得更好的視覺敏銳度。但對於視網膜假體來說，刺激中央視網膜卻無法完成。因為此區域的視網膜神經節細胞(即輸出細胞)擁擠堆疊，並且從中央凹錯位，所以如果植入視網膜假體，很難想象這些中央視覺的重要推動力，即主要完成仔細觀查物體和閱讀的視覺功能，能夠有效地工作。
視皮層假體還有另外一個重要優點：解決了那些因視網膜神經節細胞缺失導致的失明問題，如眼球摘除或青光眼，這是不可治癒性失明的主要原因，也是Brindley和Lewin的患者所患的疾病。但技術問題也許並不是阻礙視覺假體發展的主要原因。除此之外，還有許多經濟和社會因素需要考慮在內。
（一）經濟考量因素
關注視覺假體的經濟學家提出了關於醫療保健分佈的問題。也許在視覺假體的開發期就給其成本定價有些過早，但是回想起來耳蝸和腦深部刺激(DBS)植入體也存在相同的問題。這些醫療技術都存在著分佈不均的問題，從總體上也反映了世界性醫療保健資源的分佈不均。歐洲、北美洲、亞洲的發達地區和大洋洲是最早的受益者。中國等發展較快的國家也會受益，這些國家起初通常是期望通過捐助機構來打開商業市場。分佈不均的問題同樣也存在於發達國家。在美國，一項涉及50多萬帕金森病醫療保險受益人的研究中，男性、白人患者比女性、非裔美國患者或亞裔患者更易獲得DBS植入體。
另外還存在成本效益的問題。無論是耳蝸還是DBS植入體，都是評估這類治療的收益與成本的研究對象。將貨幣價值賦予視覺、聽覺功能的修復或運動性能的提高顯然不是大家都認可的事情，但是如果我們要評估大腦植入體技術的成效，這種做法就是必須的。對帕金森病患者DBS植入體有效性進行評估的研究表明患者術後生活質量有所提升。但是，據筆者所知，並沒有經濟學家參與這項評估，因此一定會有人質疑其經濟價值。
這項研究的另一個問題在於生活質量的測量標準。世界衛生組織(WHO)有“世界衛生組織生存質量測定量表簡表”(WHOQOL-BREF)，美國疾病控制與預防中心(US Center for Disease Control)設立了“健康相關生活質量”的項目(HRQOL)，美國健康人民戰略(US Healthy People. gov)也對“健康相關生活質量”(HRQoL)進行了定義。
此外，還有為特殊醫療群體制定的標準：①美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group)量表，②紐約心臟病協會(New York Heart Association)量表，③腦卒中專用生活質量量表(SS-QOL)。聽覺方面，有格拉斯哥效果評定表(GBI)。因此，總體來說，並沒有一個被廣泛接受的標準可以用來評估患者能夠從視覺假體中獲得多大益處，而且也沒有建立一個在經濟學上合理的評估手段來確定該種治療的合理貨幣價值，即成本效益的評估還遠沒有完成。
（二）社會考量因素
給醫學技術帶來影響的挑戰來自技術本身想要幫助的患者群體。聽力障礙人群反對耳蝸植入體，害怕這項技術會使他們的團體分崩離析。聽力障礙人群由於自身缺陷而團結在一起，手語和唇讀發展完善，讓他們能夠進行簡單交流、凝聚，並形成一個團體。如果團體中的成員將離開這個團體並加入更大的聽力正常群體，那麼團體中的其他人可能會很自然地由於害怕被拋棄而抵制這項會改變現狀的技術。一項革命性的技術同時也是破壞性的，並且需要付出代價。其中會有勝利者，也會有失敗者，但我們並非總能夠準確預測我們究竟屬於勝利者還是失敗者。
我們還需要看到來自科學界的反對。沒人能比在這項技術領域或相關領域工作的科學家更清楚新技術的缺點。對於很多視覺神經系統科學家來說，視覺假體看上去過於簡單。當Brindley和Lewin建立他們的視皮層假體時，人們就已經知道在視覺皮層中接收中央視野信息的皮層組織遠多於接收同樣視野大小區域的周邊視野信息的皮層組織。當時，諾貝爾獎得主David Hubel和Torsten Wiesel的工作極大地推動了人們在細胞水平對視皮層信息處理的認知。但這種認知在假體設計過程中並沒有被考慮在內，也許是因為當時人們認為不需要這麼多細節。現在我們對視覺信息在大腦皮層中的處理有了更復雜的理解，這其中涉及很多獨立的皮層區域，大量不同的細胞類型，以及許多皮層區域間和皮層與皮層下區域間的週期性連接。
現代視皮層假體的設計者在設計這些比Brindley和Lewin當時更為複雜的系統時，很難涵蓋我們現在已有的對視覺認知的瞭解，但也許這樣做是對的。針對帕金森病的DBS植入體已經取得了巨大成功，儘管研究人員並不十分清楚其發揮作用的機理，並且植入體的開發對DBS涉及的神經通路的理解的應用也十分有限。然而，這種做法受到了來自神經系統科學團體的阻力，這些科學家很自然地認為他們的發現應該被接收並應用到視覺功能修復技術中。技術開發者所面臨的問題是解釋目前為何我們的很多認知已經到了很細節的水平但卻不能應用到技術中，此外還應該考慮到知識進步。
今天，我們對視皮層的理解遠比20世紀60年代Brindley和Lewin發明他們的視覺假體時豐富得多。儘管五年後我們的知識將比現在豐富很多，但失明患者也有權利期待我們現在就開發出能夠提高他們生活質量的技術，即使這些技術並不完善。今天的神經系統科學的發現也許在2115年才能夠更好地幫助患者恢復視覺，但這不應成為阻礙目前技術研發的理由。
三、大腦可塑性和視覺恢復
不管視覺假體如何發展，我們都清楚若要獲得視覺假體的最大功能就需要在病人個體上進行康復訓練。在Brindley和Lewin發明視覺假體時，人們普遍認為成年人大腦有著最小的可塑性。但是，隨著時間的推移，人們對視皮層和大腦可塑性的認識也發生了極大的變化，成年人大腦的可塑性也得到了很好的確認，如卒中的康復就是基於此原理。在過去，人們很難想象成年人大腦的改變能力，比如成年人學習外語比兒童更困難。然而，成年人和兒童的這種學習能力的差異在視覺假體的應用中還是應該考慮的：視覺假體成年接受者在理解假體呈現的不完整符號表達的含義時，與功能正常的視覺系統提供的信息相比，可能要困難得多。一些視覺假體領域的研究團體已經開始考慮制定訓練常規流程。康復訓練也是這項技術發展的一個重要組成部分，但研究人員卻很容易忽略。
四、結論
總的來說，在經歷了一系列假曙光之後，我們也許迎來了視覺假體時代的真正曙光。但是為了確保我們現在迎來的是真正的曙光，還有很多挑戰需要面對和突破。
技術難題留給工程師團體解決，我們需要保持警覺以確保患者群體的期待始終處於現實水平。除此之外，開發者還要考慮取得成功的路徑，包括考慮該技術最初面向的患者群體以及該技術帶來的經濟效益。建立經濟學家們認可的合理的產出檢測手段也許是第一步。另外，很多人都注意到對醫療技術來說，無論何時都應儘早考慮如何獲得監管機構的批准。不少人認為像美國食品和藥物管理局(FDA)這樣的監管機構會阻礙醫療技術的進步，這是一種誤解。事實上，他們的作用是服務於大眾：一方面是保護大眾的利益，另一方面是將治療方法儘快帶給患者。FDA官員或有監管權的其他平行機構在開發過程的早期相當謹慎，他們可以建議開發者如何最好地展示新技術的有效性和安全性。
注：本文內容呈現形式略有調整，若需可查看原文。
改編原文：
John B. Troy.Visual Prostheses: Technological and Socioeconomic Challenges[J].Engineering,2015,1(3):288-291.
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說明：論文反映的是研究成果進展，不代表《中國工程科學》雜誌社的觀點。
