2019年4月30日，中國藥品監管科學行動計劃正式啟動實施。一年來，學界、監管系統、行業和企業積極響應，推動監管科學研究項目有序開展。國家藥品監督管理局監管科學研究基地陸續設立，重點實驗室建設分批推進。隨著新修訂《藥品管理法》和新制定的《疫苗管理法》（以下簡稱“兩法”）的正式施行，以及相關配套文件的完善出臺，業內熱切期盼，未來監管科學資源和成果能夠儘快運用於藥品監管實踐，以降低監管成本、提高監管效率，加快尚未滿足臨床治療需求的產品上市，更好踐行藥品監管保護並促進公眾健康的使命。
“兩法”落地推動監管科學升級
近年來，在鼓勵創新的審評審批制度改革引領下，藥品申報數量，特別是創新藥IND和NDA申報數量大幅增長。靶向治療、細胞治療、再生醫學等先進科學技術應用產品層出不窮，但嚴重危及生命疾病的臨床治療需求依然迫切。滿足公眾渴望獲得更好、更快、更可及治療藥物的緊迫需求，是監管科學應用於監管實踐的直接推動力量。
2015年8月，《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱《意見》）發佈，藥品審評審批制度改革全面啟動，旨在解決審評積壓，鼓勵新藥上市，提高藥品質量。《意見》實施後一年左右，藥品審評積壓問題逐步解決，創新藥上市激勵作用初步顯現。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，要求改革臨床試驗管理制度；接受境外臨床試驗數據；加快臨床急需藥品醫療器械審評審批；引入滾動提交滾動審評；對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品醫療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效並可預測其臨床價值的，可附帶條件批准上市。這些創新制度和措施已被寫入“兩法”，成功搭建起藥品審評審批路徑的主幹道，建立起針對尚未滿足臨床治療需求藥品的超常規加速機制。為了在加快藥品上市的同時，有效控制藥品風險，新修訂《藥品管理法》提出建立藥物警戒制度及藥品全生命週期風險控制機制。有人不禁疑惑，“兩法”並未直接規定監管科學相關條款，監管科學應該如何體現？其實，監管科學必然運用在“兩法”的實施和執行層面。
為貫徹落實“兩法”要求，新《藥品註冊管理辦法》（以下簡稱《註冊辦法》）建立了需要監管科學支撐的藥品上市“超高速通道”。《註冊辦法》第十三條規定，對符合條件的藥品註冊申請，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批及特別審批程序。與以往的上市審評階段優先通道相比，突破性治療藥物、附條件批准等方式把審評審批加速起點提前至臨床試驗階段，通過優化臨床試驗設計、採用生物標誌物和替代終點、真實世界證據等監管科學工具、方法實現“超常規超高速”。第十六條明確了IND和上市申請階段溝通交流的相關規定，申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流。也就是說，在研發階段很多突破常規的監管科學工具、方法的運用問題，可以通過溝通交流得以解決。
在中藥審評審批和評價方面，為中藥監管科學工具、標準和方法的開發和運用預留了空間。《註冊辦法》第十九條明確提出，建立和完善符合中藥特點的註冊管理制度和技術評價體系，鼓勵運用現代科學技術和傳統研究方法研製中藥，加強中藥質量控制，提高中藥臨床試驗水平。
在真實世界證據支持監管決策方面，2020年1月，國家藥監局發佈《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，進一步指導和規範真實世界證據用於支持藥物研發和審評的有關工作，保障藥物研發工作的質量和效率。
在仿製藥等簡化臨床試驗方面，為體外方法和模型方法等監管科學方法探索提供了可能。《註冊辦法》第三十五條規定，仿製藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形，經申請人評估，認為無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請。豁免藥物臨床試驗不等於不需要證明安全性有效性的證據，在某些情況下，可以探索體外方法、模型方法等代替臨床試驗，這同樣屬於監管科學應用的範圍。
在檢查和檢驗方面，也隱藏著可以探索應用監管科學的領域。《註冊辦法》規定，審評過程實行基於風險的藥品註冊核查、檢驗；新《藥品生產監督管理辦法》也有多個條款出現基於風險的藥品檢查。如何識別風險，如何利用信息化手段基於風險模型選擇和判斷高風險企業，這也是監管科學需要探索的領域。
此外，在藥品申請提交、審批、備案方面，在藥品監管中的信息存儲、交換和共享方面，都涉及信息系統建設，數據傳輸標準的創建也屬於監管科學的範疇。
可以說，“兩法”的落實，配套文件的執行，對藥品監管科學提出了更高的要求。儘管我們的監管科學研究尚處於初級階段，但監管需求相當迫切，需要整合社會資源，加快中國的監管科學研究和實踐步伐。
監管科學研究與實踐拓展領域展望
未來，應當在中國藥品監管科學行動計劃下，以《“健康中國2030”規劃綱要》提出的“到2030年實現製藥強國目標”為指引，制定中國監管科學戰略路線圖，識別當前我國的藥品監管面臨的科學挑戰和問題，分階段、分產品、分領域、分步驟拓展監管科學行動。
首先，系統識別科學挑戰和關鍵問題。
製藥強國與製藥大國的根本區別在於原始創新實力和高質量發展的差距。目前，我國的藥物創新仍然以跟進和改良型創新為主，邁向原始創新階段仍需不懈努力。美國、歐洲等發達國家和地區把藥品監管與轉化醫學研究密切結合，把診療數據與監管數據標準有效整合，把先進醫學和技術成果與審評、檢查等職業化監管人才培養有機結合，很多經驗值得借鑑。要實現製藥強國夢，必須建設促進原始創新和高質量發展的基礎設施，就如同“要想富、先修路”一樣，建立基礎設施和數據標準就是搭建中國監管科學的高速公路。這條高速公路實質是監管信息化、標準化建設之路，是使醫學研究成果向創新產品的轉化之路，是統一醫學研究、診療數據與監管數據標準之路，是培養高水平監管科學人才之路。
第二，識別監管中的知識缺口，以優化程序為載體規範監管科學應用。
科學並非都能為監管機構所用，監管決策的挑戰往往來自於尚未得到證實或普遍認可的演進中的科學，以監管科學為基礎的決策應以程序合法性和可靠性作為載體。國際經驗表明，監管機構在面臨新科學、新技術、新問題時，自身能力和知識儲備往往不足，已有監管規則往往不適用，這時僅僅通過內部決策，常常引發質疑，必須建立全新決策思維。監管科學必須建立規範的同行評審、專家諮詢、公眾建議徵詢、異議解決等程序，在有爭議的或可能存在爭議的科學問題上，藉助內部與外部資源的合力，促進共識標準、共識工具和方法的建立，以便做出科學決策，提高監管機構的公信力和影響力。
第三，選擇重點領域，推進監管科學運用。
當前，急需建立中國的監管科學工具、標準和方法，優先考慮的領域包括五個方面：第一，創新藥監管科學工具、方法領域，包括生物標誌物、替代終點、臨床試驗優化設計等，促進這些工具和方法獲得官方認可，並在研發、審評中廣泛應用；第二，仿製藥、生物類似藥等監管科學工具、方法領域，旨在簡化研究申報資料要求，降低研發成本，更加合理化地與參比藥品進行可比性評價；第三，監管標準領域，包括數據傳輸標準、數據分析標準、模塊化申請和審評模板建立、監管信息存儲標準等，促進監管信息共享和效率提升；第四，現代生產技術標準開發領域，包括連續生產、參數放行等標準，促進最先進生產技術在藥品領域的應用；第五，風險評估與控制標準、工具和方法領域，包括毒性物質數據庫、毒性雜質限度標準，基於風險的選擇模型工具和風險溝通方法等，有效防控藥品全生命週期風險。
文/瀋陽藥科大學藥品監管科學研究院常務副院長、博士生導師 楊悅
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