我最近看到很多患者的問題，主要就是：
1.為什麼一些抗癌藥專利早就過期，而國內遲遲沒有仿製呢？
2.同樣的仿製藥，為什麼碧康藥業的比別的公司貴呢？
3. 市場上有很多奧拉帕利仿製藥，而碧康藥業一直沒有銷售奧拉帕尼仿製藥呢？
還有很多類似的問題，其實總結起來就是一個問題，仿製藥的生產簡單嗎？
聯繫我的親身感受，談談自己的看法，不全面，僅供參考。
簡單的說，生產一個仿製藥很容易，但是生產一個靠譜的仿製藥很難，除了需要上好的原料，還需要精湛的製藥工藝。
一、原料藥
藥品中的有效成分是保證療效最基本的要求，這個有效成分我們也稱為原料藥。就好比泰瑞莎，有效成分就是奧西替尼（代號AZD-9291）,9291就是一種原料藥了。
如何評價原料藥質量好壞？
影響因素很多，這兒就聊聊純度和晶型問題，看他們如何影響藥物療效的。
1.原料藥的純度問題
原料藥的純度有多重要，幾乎老少皆知，不用多說了。很多患者在購買原料藥吃時，最關心的也是純度問題。
其實呢，原料和原料藥是兩個完全不同的概念，如果原料純度不夠就不能稱之為原料藥，只能用於科研用途，只有符合藥用標準的純度（比如>99%）才能稱之為原料藥，原料純度不達標，相應的雜質比例就增加，副作用就變大變明顯。有的廠家甚至可能偷工減料，從而帶來致癌、毒性雜質。正規藥廠必須選擇純度高的原料藥，而小作坊就無所謂，沒有監管，無人知道他們使用的原料純度。警方曾經偵破了一個深圳特大代購案，他們銷售的9291原料，純度只有30%。
2018年浙江華海製藥生產的纈沙坦原料藥就被查出含有致癌物質，受影響的仿製藥物全都被召回。這是因為合成工藝的缺陷，使用了一種溶劑DMF，產生了一種雜質，叫亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種致癌物質。
即便純度過關，如果碰到供應商提供的原料含有致癌或毒性物質，那也是致命的，仿製藥生產很難。
2. 藥物的晶型
除了原料藥的純度問題，還有一個問題，我們也有必要了解一下，它不僅關乎藥物的臨床療效，也是仿製藥生產的門檻所在，這就是藥物的晶型問題。
a.晶型是什麼？
由於條件不同，物質會呈現不同的晶型，這種現象被稱為多晶型現象，比如液態水結晶成的雪花：
生活中常見的還有碳（鑽石形態、石墨形態、炭黑都是其眾多晶型中的一種）。
同樣的原料藥，即使化學結構一樣，表面看著差不多，但是在微觀條件下呈現不同的形態。
多晶型藥物吡羅昔康
b.晶型對藥物質量的影響？
20世紀中期，人們發現不同企業、不同批次生產的藥物，在臨床中存在著一定的治療差異，經過深入研究，人們發現，造成不同來源的藥物臨床療效差異的很重要的原因之一，就是藥物化合物存在不同的晶型狀態。
很多藥物都存在多晶型，例如：
1）.利福平，一種用於治療肺結核的藥物，它有三種形態：無定型，晶型A，晶型B。無定型不穩定，室溫貯藏半年，含量下降明顯，容易失效。晶型A和晶型B非常穩定，室溫貯藏三年，含量仍在90%以上。
2）.甲基波尼松，一種糖皮質激素，用於治療嚴重的細菌感染，風溼病。它有兩種晶型，Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型暴露在一定溫度和溼度時發生降解，容易失效，而Ⅰ型比較穩定。
這就是說，即使同一種化學結構的藥物，因為藥物晶型不同，理化性質就變得不同。
c.藥物晶型申請專利保護
由於意識到晶型對藥物的重要作用，藥廠紛紛為其申請專利。這麼做有什麼好處呢？
在藥物的化合物專利到期後，通過申請它的藥物晶型專利保護，阻止別的藥廠仿製，這樣可以延長藥品的專利保護期，從而使得企業的經濟利益最大化。
比如格列衛，主要有效成分是甲磺酸伊馬替尼，用於治療白血病。很早之前，甲磺酸伊馬替尼化合物專利已經過了保護期限，但是諾華公司通過申請保護藥物晶型α和β晶型，從而阻止國內企業的仿製，並延長該藥品在我國的獨佔時間。
一種晶型保護到期，還能申請別的晶型專利，繼續延續藥品的專利週期。
比如，葛蘭素史克公司的抗潰瘍藥雷尼替丁，在Ⅰ晶型專利到期後，又申請保護了目前作為藥物使用的Ⅱ晶型，通過申請新晶型的專利保護延長了藥品的生命週期。目前，雷尼替丁每年的銷售額高達24億英鎊。
這就是為什麼很多國內藥廠在抗癌藥專利（化合物專利）過期後，仍然不能仿製的原因。
原研藥廠利用晶型問題限制了仿製藥生產的門檻，並在很大程度上降低其他潛在競爭者的威脅。
不是所有藥物都存在多晶型問題，對於存在多晶型的藥物，即使可以生產出高純度的原料藥，也無法保證原料藥中有效晶型的比例足夠多，因為專利期的藥物，所有的工藝技術都是保密的，外人無法得知合成工藝的陷阱在哪兒，晶體的種類和性質往往具有不可預期性。不同的結晶條件都會得到不同的晶型，到底哪種晶型有效，而有效晶型和無效晶型該如何分離，這些都是必須面臨的嚴峻問題，不是說化學結構相同就行了。
所以，如果藥廠仿製的藥物具有多晶型，那麼他將面臨更多的難題，這也會花費更多的時間和金錢。
二、輔料和工藝
除了原料藥，藥品中的其他輔料也至關重要。就像青蒿素原料藥很難有療效，服用同等劑量的紫杉醇原料藥抗癌效果不夠好，對全身產生毒性會讓病人非常痛苦，而使用等量的紫杉醇脂質體之後，病人甚至可能活蹦亂跳地去跳廣場舞。阿司匹林原料藥能讓人穿腸爛肚，必須加入輔料避免其在胃中溶解。
原料藥+輔料+工藝=藥品，在生產藥物的過程中，需要通過無數的試驗選擇合適的輔料，以此保證最大藥效和最低的副作用，而輔料也絕不僅僅是澱粉這種小兒科的東西，在製藥業，輔料才是真正的高科技，而且核心技術一直掌握在國外企業手中。
輔料問題引起的嚴重事故
1.苯妥英鈉，一種治療癲癇的藥物，1968-1969年澳大利亞發生了廣泛的苯妥英鈉中毒事件，後查明藥廠在生產膠囊時，用乳糖代替了硫酸鈣，導致藥物吸收增加，患者發生中毒反應。
2.亮菌甲素事件，2006年“齊二藥”生產的亮菌甲素時，用“二甘醇”代替原來的丙二醇，導致患者用藥後出現急性腎衰竭，死亡13例。“二甘醇”正是1937年美國磺胺酏事件的元兇，該事件導致107人死亡的悲劇。
輔料的選擇需要慎之又慎，這些都是藥廠仿製藥物路上會碰到的困難。
文中提到的信息，並不是專門針對奧拉帕利，至於碧康為何遲遲沒有銷售奧拉帕利，我無從得知，文章主要告訴大家，生產一個仿製藥很“容易”，但是生產一個靠譜的仿製藥很難。
製藥圈流傳著一句話：一片藥成本1分錢，賣1塊錢。利潤真高！但這只是第二片的成本，第一片的成本是10億元！
沒有專利制約，仿製藥又何曾不需要成本呢？銷售價格體現的就是成本。
