來源：前列腺癌資訊前沿
在剛剛召開的2020年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖腫瘤系統腫瘤研討會（ASCO-GU）中，前列腺癌領域許多重磅研究發佈。本文中，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科朱耀教授將為我們盤點2020 ASCO-GU前列腺癌精準治療領域的重磅進展。
單藥治療篇
PROfound 研究分層結果公佈，證實無論患者先前是否接受過紫杉烷類化療，奧拉帕利對經新型內分泌治療的同源重組修復基因改變的mCRPC患者均有療效
III期隨機研究PROfound（NCT02987543）旨在評估奧拉帕利對比新型內分泌治療藥物（恩雜魯胺或阿比特龍）在既往已接受新型內分泌治療藥物後出現病情進展，且攜帶同源重組修復（HRR）通路相關基因突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的療效和安全性。研究允許患者先前接受過紫杉烷化療，並將其作為分層因素。研究分為兩個隊列，隊列A（245例）為BRCA1/2、ATM改變患者，隊列B（142例）為其他HRR相關基因改變患者。每個隊列都按2:1隨機分至試驗組（奧拉帕利300mg/bid）或對照組（醫生選擇的新型內分泌藥物，physician’s choice of new hormonal agent, pcNHA）。兩組的患者均接受研究治療直至獨立盲審 (Blinded independent central review, BICR) 評估的客觀影像學進展為止，在BICR評估的進展後，對照組的患者可以選擇改用奧拉帕利。主要終點為BICR評估的rPFS（隊列A）。
PROfound先前已報道達到了其主要終點，奧拉帕利與醫生選擇的新型內分泌藥物相比，顯著延長了影像學無進展生存期（rPFS），並改善了多個臨床和患者報告的終點。此次ASCO GU報道了紫杉烷化療分層分析的結果。
本次更新發布結果顯示：
分層分析中 rPFS結果顯示，在先前使用過紫杉烷類化療的患者中，隊列A中位rPFS為 奧拉帕利7.4個月 vs pcNHA 1.9 個月，HR=0.28 (0.19, 0.41)，隊列A+B中位rPFS為 奧拉帕利5.8個月 vs pcNHA 2.6個月, HR=0.39 (0.29, 0.53)。
在先前未使用過紫杉烷類化療的患者中，隊列A中位rPFS為 奧拉帕利7.4個月 vs pcNHA 4.1 個月，HR= 0.55 (0.32, 0.97)，隊列A+B中位rPFS為 奧拉帕利5.8個月 vs pcNHA 2.6個月, HR= 0.77 (0.50, 1.22)。
* 結論：研究證實了對經新型內分泌治療的HRR基因改變的mCRPC患者，無論患者先前是否接受過紫杉烷類化療，奧拉帕利相比新型內分泌藥物均顯示rPFS獲益。
TALAPRO-1 （II期研究）：talazoparib（TALA）用於治療DNA損傷修復突變（DDRmut）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中期分析（IA）結果首次公佈
此次ASCO GU上首次公佈了II期、單臂的隨機臨床試驗TALAPRO-1（NCT03148795）中期分析的結果。該研究納入100例軟組織疾病可測量的，之前接受過1-2種化療方案（≥1紫杉烷類藥物），並在≥1 線的NHT（恩雜魯胺/醋酸阿比特龍）治療後進展，並攜帶可能對PARPi治療敏感的DDR突變（包括ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2，RAD51C基因突變類型）的進展性mCRPC患者。患者接受TALA 1 mg / d口服（中度腎功能不全患者0.75 mg / d）直至出現影像學進展、難以耐受的毒副反應或遵醫囑停藥。主要終點是客觀反應率（ORR；獨立中心盲審）。其中20例BRCA1/2突變患者治療≥8周後，就藥物的安全性和有效性進行中期分析及評估。
試驗結果顯示：
截至 2019 年 12 月 12 日，納入43 例患者用於主要終點的評估（20 例BRCA1/2、2 例PALB2、14 例ATM、7 例其他）。所有患者都接受過多西他賽治療，其中49%的患者接受過卡巴他賽的治療。總體ORR為25.6%（95%CI，13.5~41.2），ORRBRCA1/2為50.0%（95%CI，27.2~72.8），ORRATM為7.1% （95%CI，0.2~33.9）。總體中位rPFS為 5.6 個月（95% CI，3.5–8.2），rPFSBRCA1/2為8.2 月（95%CI，5.6-NE），rPFSATM為3.5 月（95%CI，1.7–8.1）。最常見的不良反應（≥20%）是貧血，噁心，乏力，食慾下降，便秘和血小板計數減少。
* 結論：TALA單藥對於既往接受過多西他賽、NHA治療後進展，且攜帶DDR突變的mCRPC 患者，尤其是BRCA1 / 2 突變的mCRPC 患者顯示出抗腫瘤活性，並且具有良好的耐受性。
GALAHAD II期研究公佈尼拉帕利治療mCRPC和DNA修復通路缺陷（DRD）患者的腫瘤反應相關指標的初步臨床證據
GALAHAD研究（NCT02854436）公佈了截止2019年10月4日的更新數據。該研究納入經過紫杉烷化療、新型內分泌治療且存在DDR的mCRPC的患者，接受尼拉帕利300 mg/d，主要終點是BRCA基因雙等位改變患者的ORR。次要終點為CTC反應率（CTC response）、OS、rPFS、客觀緩解率持續時間。
本次更新發布結果顯示：
此次結果報道60例BRCA1 / 2雙等位突變患者（37例病灶可測量，23例不可測量）的結果，ORR為41%。該人群中基線CTC≥5的患者（51例）的CTC0（基線CTC≥1治療後降至0）和CTC轉化（基線CTC≥5轉為CTC計數<5）率為49%（95%CI，34.8-63.4%）。可測量病灶患者的CTC轉化率 (45.5%) 與其ORR per RECIST (41%) 相似，也與不可測量的患者CTC轉化率（55.6%）相似。無論病灶是否可測量，CTC轉化與更長的治療時長以及更長的生存相關。安全性方面，3/4級不良事件的發生率為76.7%，大部分與血液系統相關—貧血（35.0%）、血小板減少（8.3%）、中性粒細胞減少（7%）。
* 結論：CTC0和CTC轉化可作為一種有效的終點，治療中早期發生的CTC0和CTC轉化可作為長期獲益的替代終點。
聯合治療篇
奧拉帕利聯合或不聯合Cediranib對轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的隨機II期研究
Cediranib是一種血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制BRCA1、BRCA2和RAD51的表達，增加腫瘤對PARP抑制劑的體外敏感性。因此，該項隨機II期試驗比較了奧拉帕利聯合或不聯合Cediranib在mCRPC患者中的療效。
既往至少接受過一種mCRPC系統治療的患者1：1隨機分為接受Cediranib 30mg 一天一次口服聯合奧拉帕利200mg一天兩次口服（A組）或奧拉帕利 300mg 一天兩次口服（B組）。B組的患者在影像學進展後可以交叉到A組。主要終點是影像學無進展生存期（rPFS）。次要終點是客觀緩解率（ORR）和PSA50下降率（PSA50）。治療前和治療過程中會獲取腫瘤活檢標本用於生物標誌物分析。
本次更新發布結果顯示：
納入的90例患者的基線特徵總結如表所示。在A組和B組中，rPFS中位數分別為11.1和4.0個月（HR為0.54，95%CI 0.317，0.928，p=0.026）。與B組相比，A組有更高的ORR（19%vs12%）、疾病控制率（疾病穩定+部分緩解）（77%vs64%）和PSA50（29%vs17%）的趨勢。B組的13名患者交叉到了A組。其中一名患者在交叉後有了部分緩解（PR）。3/4級不良事件（G3/4 AEs）（無論是否與治療相關）在A組和B組的患者中分別佔77%和58%。A組中＞10%的G3/4 AEs 為高血壓（32%）、疲乏（23%）和腹瀉（11%），B組為貧血（16%）和淋巴細胞減少症（11%）。
* 結論：Cediranib+奧拉帕利聯合用藥可顯著改善未經選擇的mCRPC患者的rPFS。不良事件是可控的。同源重組修復基因的突變狀態分析是目前尚待解決的問題，也是解釋這些數據的關鍵。
KEYNOTE-365研究隊列A的更新結果：Pembrolizumab (Pembro) 聯合奧拉帕利在既往接受過多西他賽治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的應用
Ib/II期研究KEYNOTE-365（NCT02861573）旨在評估Pembro聯合其他藥物在mCRPC中的療效。本次報告更新了來自研究隊列A（Pembro+奧拉帕利）的最新結果。該研究納入既往接受過多西他賽治療、分子水平未經選擇、6個月內PSA或影像學骨/軟組織有進展的mCRPC患者。允許患者已經接受過1次其他化療和≤2次新型內分泌治療。患者接受Pembro 200mg 每三週一次靜脈注射加奧拉帕利 400mg 每天兩次口服。主要終點為安全性，PSA應答率（確認PSA下降≥50%），以及經過獨立中心盲審的客觀緩解率（ORR）。
本次更新發布結果顯示：
84例接受治療的患者中，42例因病情進展而停藥（n=29）。年齡中位數為71歲（範圍47-83歲）；26%為PD-L1陽性，26%為內臟疾病，57%為實體瘤療效評價標準可測性疾病。所有患者的中位隨訪時間為3個月（n=81），≥27周隨訪患者的中位隨訪時間為14個月（n=41）。70例患者（83%）發生治療相關的不良反應。噁心（33%）和貧血（31%）是最常見的。29例（35%）患者發生3-5級治療相關的不良反應。3例患者死於不良事件（2例治療相關<1例心肌梗死，1例原因不明）。
* 結論：在後續的隨訪中，Pembro+奧拉帕利在既往接受過多西他賽、新型內分泌治療、分子水平未經選擇的mCRPC患者中仍顯示活性。該聯合方案的安全性與每種藥物的個體情況一致。
檢測篇
PROfound研究中mCRPC患者腫瘤組織NGS檢測進一步結果更新
III期研究PROfound使用NGS檢測前瞻性地篩選在15個HRR基因（BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L）中攜帶至少1個基因改變的患者。研究在4047例提供腫瘤樣本的患者中，成功檢測了 2792例患者（69%）並報道其生物標誌物狀態。此前已報道過該人群中腫瘤組織檢測到的HRR改變頻率（27.9%）與改變的基因等數據，此次ASCO GU 報道了進一步的數據結果。
本次更新發布結果顯示：
研究中大部分的標本是診斷性活檢的存檔組織或切除的組織（89.9%）。雖然在越近期收集的標本中檢測成功率越高，但檢測在存檔標本（56.9%）和新鮮收集的標本（63.9%）中均能成功實現。儘管大多數樣本來自原發灶腫瘤(83.6%)，但轉移灶樣本的檢測成功率（63.7%）高於原發灶樣本(56.3%)。此外，檢測成功率也可能受到樣本收集方法的影響。不同器官類型的組織檢測的成功率也存在一些差異，其中骨骼樣本的難度最大，而淋巴結的檢測成功率最高。
* 結論：充足的高質量腫瘤組織樣本和組織收集方法的優化是NGS組織檢測的關鍵。
系統回顧真實世界mHSPC、nmCRPC、mCRPC的患病率，以及與前列腺癌（PC）HRR相關的基因改變
近期由於PROfound Ⅲ期臨床研究的發佈，精準治療領域的轉變，急需更新目前有限的基因組檢測臨床指南。該研究總結了關於mHSPC、nmCRPC、mCRPC與HRR突變的全球流行病學和臨床應用趨勢的英文文獻，並對其進行了系統篩選。總共244篇觀察報告符合納入標準。其中4篇報道了mCRPC的患病率，3篇報道了nmCRPC的患病率，0篇報道了mHSPC的患病率。由此估算每100例PC 病例中mCRPC和nmCRPC的患病率分別為1.6-2.1和1.1-2.1。13篇文獻對HRRm進行了檢測，其中組織和血液的二代測序檢測是被報道的最常用方法。在所檢測的HRR基因突變中，BRCA2基因突變發生率最高，每100例PC患者其胚系和體系突變的發生率分別為4.5-9.3和1.1-15.1。其他常見的HRR基因突變包括胚系ATM、BRCA1和CHEK2。
* 結論：可用於評估量化mHSPC、nmCRPC和mCRPC的患病率的數據有限，提示在更新美國治療指南後，已文獻的發表存在滯後。同時，HRR基因突變（特別是BRCA2）在PC中較普遍地存在，與近期發表的PROfound研究人群數據一致。
基於循環腫瘤DNA（ctDNA）的全面基因組分析可鑑定前列腺癌（PCa）患者的微衛星不穩定性（MSI）和DNA損傷修復（DDR）缺陷
此研究探索了ctDNA在識別可能受益於PARPi，IO或兩者組合方案的PCa 患者方面的實用性。在2018年10月- 2019年08月之間對2,165 PCa 患者進行了基於ctDNA的綜合基因組分析（Guardant360，一種cfDNA測序分析法）並報告了BRCA1 / 2致病性體系突變和MSI 高的頻率。
結果：
在測試的2165 PCa 患者中，基於ctDNA的Guardant360測序法分別識別出24個（1.1％）和59個（2.7％）患者攜帶BRCA1或BRCA2體系致病性突變體，在40（1.8％）PCa患者中檢測到MSI高。在40個MSI高的樣本中，有9個（22.5％）患者也具有BRCA1和/或BRCA2致病性體系插入缺失。一位患者在BRCA1和BRCA2中都攜帶體系致病突變。體系致病性BRCA1（N = 2）的變異等位頻率（VAF）為0.2-0.88％，而BRCA2（N = 8）的變異等位頻率為0.05-12.4％。在MSI高的PCa 患者中沒有可疑的BRCA1 / 2胚系突變。在9例具有致病性BRCA1 / 2變異且MSI高的患者中，基因組改變的中位數為19個（範圍8-28）。在BRCA1/2+且MSI高的患者中最常同時發生變異的基因是TP53，APC，AR，BRCA2，ARID1A，PTEN，RB1和PIK3CA。已在ctDNA檢測到MSI高的PCa 患者中觀察到對IO的客觀反應和PSA反應。
* 結論：當組織活檢不可行或不足以進行全面基因組分析時，基於ctDNA的綜合基因組分析可一定程度地識別有資格接受PARPi，IO或聯合治療的PCa 患者，從而改善臨床治療決策和患者預後。
轉移性前列腺癌（mPC）系統治療後的轉移部位和治療前的原發腫瘤進行綜合基因組分析的結果
此研究對1,294 mPC患者治療前的原發腫瘤（PT）和系統治療後的轉移灶（MET）進行CGP，包括骨骼（BO），肝臟（LIV），肺（LU），腦（BN），淋巴結（LN）和軟組織（ST）。
結果：
AR基因變異比率在治療前的原發腫瘤中最低（2％），在系統治療後肺轉移灶（24％）和肝轉移灶（50％）最高。與原發腫瘤相比，腦轉移灶中的基因變異/腫瘤比例明顯更高。腦轉移灶的PTEN基因變異也比原發灶高。BRCA2的基因變異在各轉移灶頻率不等，從腦轉移灶的0％，到原發灶，骨轉移灶，肺轉移灶，淋巴結和軟組織轉移灶的7-9％，到肝轉移灶的高達15％。ATM基因變異在肺轉移灶中顯著較高，而RAD21基因變異在轉移淋巴結中最高。IO藥物反應的潛在預測因素包括肺轉移灶中的高CDK12基因變異，腦轉移灶中的MSI高狀態（29％）與較高TMB水平相關，但實際上不存在高PD-L1表達。與原發腫瘤相比，轉移灶組的ERBB2基因變異似乎增加，而BRAF基因變異則沒有。在肝轉移灶病例中，RB1基因變異顯著增加。
* 結論：mPC治療前原發腫瘤和系統治療後轉移灶的綜合基因組分析表現出了可能與系統治療有關的顯著差異。這些發現表明，將來液體活檢可能比單個轉移灶部位活檢更能夠捕獲晚期mPC患者的整體情況，使患者獲取更多治療機會。
點評
此次ASCO GU，三種PARP抑制劑均有新數據發佈，可謂星光熠熠，精彩紛呈。其中，備受矚目的奧拉帕利在去年的ESMO大會上發佈其III期PROfound研究結果，顯示新型內分泌治療後進展且具有HRR突變的mCRPC，奧拉帕利對比當前標準治療方案（恩雜魯胺/阿比特龍）可顯著改善生存，並且耐受性良好，安全性可控。該研究是第一項在mCRPC中利用生物標記物選擇分子靶向治療方案，並取得陽性結果的大型III期臨床研究，期待能夠彌補當前mCRPC治療手段的不足，揭開晚期前列腺癌精準治療的新篇章。本次PROfound研究更新發布了化療分層分析的結果，證實了對經新型內分泌治療且有HRR基因改變的mCRPC患者，奧拉帕利的rPFS獲益與先前是否接受過紫杉烷類化療無關。二期研究GALAHAD則更新了CTC轉化相關數據，證實治療中早期發生的CTC轉化可提示長期獲益。而另一PARP抑制劑talazoparib也首次發佈二期研究結果，證實其在多線治療後且攜帶DDR突變（尤其是BRCA1/2突變）的mCRPC患者中的抗腫瘤活性。
聯合治療方面，奧拉帕利聯合血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑Cediranib的研究顯示出在未經篩選的mCRPC患者中較好的獲益，未來可能是具有潛力的聯合方案。KEYNOTE-365也有了奧拉帕利+Pembro聯合方案的更新數據，提示該方案對既往接受過多西他賽、新型內分泌治療的mCRPC患者的療效。但是在聯合治療研究中，同源重組修復基因的突變狀態分析與療效之間的相關性是目前需要解決的問題，且聯合治療的療效與不良反應之間的平衡也需納入決策，期待未來更多研究告訴我們答案。
此外，在DDR檢測方面，系統回顧指出真實世界中已多次證實DDR/HRR基因改變在前列腺癌中佔據重要角色，因此DDR檢測十分重要。腫瘤組織和血液的二代測序檢測是最常用的方法。組織檢測是目前的金標準，PROfound研究mCRPC患者腫瘤組織NGS檢測的更新數據提示，充足的高質量腫瘤組織樣本和組織收集方法的優化是NGS組織檢測的關鍵。同時有研究提示，當組織活檢不可行或不足以進行分析時，基於ctDNA的檢測方法可作為補充，識別能接受靶向治療的患者，使更多患者獲取治療機會。
筆 者 信 息
