為傳播血液腫瘤診療經驗與知識，醫脈通血液科邀請哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、趙東陸教授、貢鐵軍教授、王志國教授和郝文鵬教授創立專欄——軍團大點評，向每位讀者傳遞最新的研究進展、最前沿的診療思路、最實用的臨床經驗，歡迎關注！
“軍團大點評”團隊
在慢性淋巴細胞白血病（CLL）中，複雜核型（CKT；即在≥2個細胞有絲分裂中期相觀察到≥3個染色體異常）預示患者預後不良。有研究回顧性分析了靶向藥物對有CKT的CLL患者的影響，主要針對復發/難治性（R/R）CLL患者。儘管idelalisib（艾代拉里斯）聯合利妥昔單抗治療在有CKT和無CKT（NCKT）的R/R CLL患者中似乎具有相當的療效，但伊布替尼的研究數據表明有CKT的患者預後不良。
目前關於venetoclax（維奈托克）單藥治療CKT CLL患者的數據有限，一項分析表明CKT患者的預後較NCKT患者差，而另一項分析表明CKT患者的療效並不差。最近的數據表明接受一線伊布替尼治療的初治CLL患者，與接受伊布替尼治療的R/R CLL患者相比，其無進展生存期（PFS）相當，與CKT無關。
CLL14研究是一項全球性的3期隨機試驗，該試驗表明了在所有高危組患者中（包括TP53突變和 IGHV未突變），與苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗（obinutuzumab）（ClbG）組相比，維奈托克+奧妥珠單抗（VenG）組的PFS有所改善。本文將介紹在接受VenG 或 ClbG治療的患者中，CKT對臨床結局影響的首次分析結果，並邀請哈爾濱血液病腫瘤研究所貢鐵軍教授對此研究結果進行點評。
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專家簡介
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貢鐵軍 教授
哈爾濱血液病腫瘤研究所
血液三病房主任 副主任醫師
中華醫學會血液學分會青年委員會委員
CSCO抗白血病淋巴瘤聯盟青委會副主任委員
CSCO抗白血病聯盟專家委員會秘書
CSCO抗淋巴瘤聯盟專家委員會委員
中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會委員
中國醫師協會組織細胞疾病專業委員會委員
中國抗癌協會血液腫瘤專委會髓系學組委員
主要從事白血病及骨髓瘤的臨床工作
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納入患者的基本特徵
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在432例患者中，397例（91.9％）成功進行了染色體分析，其中ClbG組197例，VenG組200例。總體而言，在ClbG組中30例（15.2％）患者有CKT，VenG組中有34例（17.0％）。
在ClbG組中，NCKT患者的中位年齡為71歲，CKT患者的中位年齡為74歲。13例NCKT患者（8.0％）和9例CKT患者（31.0％）存在del(17p）或TP53突變或兩者兼有。在95例NCKT患者（58.6％）和18例CKT患者（62.1％）中檢測到IGHV未突變。
在VenG組中，NCKT患者的中位年齡為72歲，CKT患者的中位年齡為69歲。12例NCKT患者（7.4％）和11例CKT患者（33.3％）存在del(17p）或TP53突變或兩者都有。在96例NCKT患者（61.5％）和20例CKT患者（66.7％）中檢測到IGHV未突變。
在兩組中，大多數CKT患者CLL國際預後指數為高危或極高危（分別為82.2％和79.3％），與NCKT患者相當。
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研究結果數據分析
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在ClbG組中，CKT患者治療後3個月的總緩解率（ORR）低於NCKT患者（50% vs 78％；P≤0.003；下圖A）。CKT患者的完全緩解率是10％，NCKT患者是27.5％（P =0 .041）。相比之下，在VenG組中CKT和NCKT患者之間未觀察到差異，ORR分別為82.4％和87.3％（P=0.42），完全緩解率分別為50.0％和51.8％（P=0.85）。
在ClbG組中，CKT患者完成治療後3個月的MRD陰性率（＜10-4）低於NCKT患者（外周血MRD陰性率[20.0％ vs 40.1％; P =0.041]；骨髓MRD陰性率[0.0％和22.2％；P≤0.002]；下圖B）。外周血MRD中危水平（13.3％vs 24.0％; P=0.60）和骨髓MRD中危水平（20.0％vs 25.1％; P=0.56；MRD中危水平≥10-4且＜10-2）患者的比例在CKT和NCKT患者中是相當的。
在VenG組中，，CKT和NCKT患者之間的MRD陰性率沒有顯著差異，外周血MRD陰性率分別為79.4％和77.1％（P=1.0），骨髓MRD陰性率分別為58.8％和57.8％（P=1.0）。同樣，外周血（5.9％ vs 4.8％；P=5.69）和骨髓（5.9％ vs 6.6％；P=51.0）MRD中危水平比例相當。
在ClbG組中，CKT患者的中位PFS為19.4個月（2年PFS率為36.6％），這明顯低於NCKT患者（中位PFS未達到[NR]；2年PFS率為69.6％；危險比[HR]為2.790；95％置信區間[CI]為1.631-4.772；P=0.001；下圖2A）。CKT患者比NCKT患者的OS顯著縮短（中位生存期未達到[NR]；2年OS率分別為82.7％和95.1％；HR為3.736；95％CI為1.357-10.287；P=5.006；下圖2E）。
在VenG組中，CKT患者和NCKT患者的中位PFS未達到，兩組之間無統計學差異（2年PFS率分別為78.9％和91.1％；HR為1.909；95％CI為0.806-4.520；下圖2B）。CKT和NCKT患者之間的OS差異無統計學意義（中位OS未達到；2年OS率，分別為88.2％和93.2％；HR為1.511；95％CI為0.496-4.600；下圖2F）。
在ClbG組中，與不伴del(17p)或TP53突變的CKT患者相比，del(17p)或TP53突變改變了CKT患者的PFS（HR為2.103；95％CI為0.795-5.567），儘管差異未達到統計學意義。但在VenG組中沒有觀察到以上改變（HR為1.419；95％CI，0.317-6.353；圖2C-D）。在ClbG組（HR和CI無法評估）或VenG組（HR，0.620; 95％CI，0.064-5.962）中，del（17p）或TP53突變的存在不會影響CKT患者的OS（下圖G-H）。
由於已提出染色體畸變的數量與預後相關，因此在另一種試驗方法裡，CKT患者被分為HCKT組（≥5種染色體畸變）和ICKT組（≥3且＜5種染色體畸變）。總體而言，在ClbG組中有10例患者（5.1％）為HCKT，20例患者（10.2%）為ICKT；而VenG組中HCKT和ICKT患者分別為11例（5.5％）和23例（11.5％）。ICKT和HCKT患者之間的緩解率、MRD陰性率、PFS和OS率沒有顯著差異。
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結論
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與NCKT患者相比，CKT患者不僅ORR降低，MRD陰性率降低，而且PFS和OS顯著縮短。另外，無論是否存在del(17p)或TP53突變，均可觀察到這種結果，這也支持了CKT可能是獨立不良預後因素的假設。
VenG組的結果一致顯示，在CKT和NCKT患者中，ORR、PFS和OS相似。儘管從Kaplan-Meier曲線可以得出PFS變短的趨勢，然而，這種差異沒有統計學意義，並且鑑於與ClbG組結果相反，即CKT和NCKT患者之間的緩解率和MRD陰性率沒有差異，因此有理由認為VenG對CKT患者的療效與NCKT患者相似。因此，有必要進行更長的隨訪，以瞭解CKT和NCKT患者的這些深度緩解是否是持續的。
總之，該分析表明，CKT可在初治CLL老年患者中頻繁觀察到。使用VenG（而不是ClbG）進行一線治療對CKT和NCKT患者顯示出相似的療效。因此，CKT患者前期治療可能特別受益於新型藥物。
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討論
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這項研究具有重大侷限性，包括納入患者少，隨訪時間短，並且未分析CLL中多次出現的基因缺陷的具體意義或未與染色體畸變相結合。這項研究的確強調了在化學免疫治療後時代需要重新審視預測和預後因素的影響。遺憾的是，在基於特定遺傳和生物學靶標的精準醫學時代，CKT仍是對基因組複雜性的粗略分析。總之，VenG一線治療對於CLL患者和伴有CKT的合併症患者是有效的。是否應將CKT納入CLL患者的標準治療實踐中，值得進一步驗證。
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專家點評
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在新藥時代對於高危細胞遺傳學和分子遺傳學的CLL/SLL患者已經做了多種嘗試。特別是進入BTK時代，包括伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼及奧布替尼，單藥治療高危患者的ORR、PFS、OS均高於傳統治療。Resonate-2試驗中伊布替尼單藥治療高危患者的5年PFS為67%-79%，mPFS未達到。ASCEND試驗中澤布替尼單藥治療高危R/R CLL患者的2年PFS仍能達到75%以上。
而對於聯合方案，GIMEMA LLC1114試驗中IR方案治療del(17p)/TP53患者，24個月PFS和OS分別為94%和95%。MD Anderson II期試驗中，維奈托克聯合伊布替尼治療高危CLL患者1個週期ORR達97%、18週期CR率達96%。iLLUMINATE試驗中IG方案30個月的PFS為79%。CLL14研究中，維奈托克聯合奧妥珠單抗（VenG方案）治療高危CLL患者的結果被大眾持續關注，3個月時ORR為82.4%、CR率為50%，外周血MRD(-)率為79.4%，2年PFS和OS分別為78.9%和88.2%。我們將持續關注高危患者的新藥臨床試驗的數據更新。
參考文獻：
1. Othman Al-Sawaf, EstherLilienweiss, Jasmin Bahlo, et al. High efficacy of venetoclax plus obinutuzumabin patients with complex karyotype and chronic lymphocytic leukemia. Blood.2020; 135(11): 866-870.
2. PauAbrisqueta and Francesc Bosch. Venetoclax-obinutuzumab: harnessing complexity. Blood.2020; 135(11): 788-789.
