出品：科普中國
製作：譚璞
監製：中國科學院計算機網絡信息中心
2020年4月13日，由"國家隊"國藥集團中國生物，以及民營企業北京科興中維生物技術有限公司研發的新冠病毒滅活疫苗相繼獲得國家藥品監督管理局批准，進入臨床實驗。中國在成為世界首個開展新冠病毒疫苗二期臨床試驗的國家之後，也成為了世界上唯一一個同時進行多個新冠病毒疫苗臨床試驗的國家。
此後，多個臨床試驗相繼取得進展。
據武漢晚報報道，4月25日，解放軍軍事醫學研究院陳薇院士透露，目前，她領銜研發的新冠肺炎腺病毒載體疫苗二期臨床試驗的508個志願者已經注射完畢，現在正處於觀察期，如果一切順利將在今年5月揭盲。
疫苗（圖片來源：Veer圖庫）
疫苗看起來離我們越來越近了，不少人可能有這樣的疑問，接種疫苗和感染真正的新冠病毒有什麼區別？它們帶來的免疫力又是否一樣呢？
免疫力的重要一員：抗體
想要回答這個問題，就先要了解一下免疫力的一個重要來源：抗體。
對於抗體的重要性，此前大家應該都通過一些新聞有所瞭解，例如，武漢金銀潭醫院院長曾在2月份懇請康復者捐贈血漿救治重症患者，因為康復患者體內有大量的新冠特異性抗體，能夠阻止病毒侵襲人體細胞。
從原理上來說，當一個沒見過的病原襲擊一個正常人的時候，在最初的幾天裡，人體只能通過不具備病原識別能力的固有免疫系統進行抵抗。而固有免疫系統的防禦能力，在新冠病毒這樣的烈性病毒面前是遠遠不夠的。於是就需要特異性免疫系統，作為第二批主力軍投入進抗疫戰鬥中。在人體對病毒感染的抵抗中，病毒大軍也會被消滅掉一部分，這些被殺滅的病毒會被人體細胞進一步分解成一個個蛋白質碎片，最終呈遞給特異性免疫系統的主力部隊：淋巴細胞。而淋巴細胞（主要是B細胞）會根據這些病毒碎片，生產並篩選出能特異性結合這些病毒"殘肢"的生物分子：抗體。
抗體可以與病毒特異性結合（圖片來源：見水印）
實際感染產生的抗體
在實際感染中，由於病毒碎片的數量非常龐大，且涵蓋了病毒的不同部位，這就使病毒的各項"體貌特徵"都會毫無保留得暴露給淋巴細胞。這樣篩選出來的抗體，能"無死角"地結合在病毒的各個部位上。
△冠狀病毒（左）的結構與紅毛丹（右）有些接近。圖左中的紅色部分是冠狀病毒用來侵襲細胞的刺突蛋白。圖片來源：聯合國（左），維基百科（右）
換一種方式來說，新冠病毒的結構，有點像紅毛丹或者鮮板栗這樣表皮有許多刺的果實。在接近康復的新冠患者體內，抗體會嚴嚴實實地包裹住病毒，讓它不能再感染別的細胞。這就像給紅毛丹外面糊了一層厚厚的泥，讓它不再扎手。
△新冠病毒的表面有多種蛋白,包括包膜蛋白（E），膜蛋白（M）及刺突蛋白，其中刺突蛋白可以與人體細胞上的受體ACE2相結合 圖片來源：維基百科
接種疫苗產生的抗體
但要想讓紅毛丹不再扎手，其實不一定需要糊住整個果子，鈍化它的刺也是一個能解決問題的方案。
雖然冠狀病毒的表面有E，M，S等多種蛋白，但它的刺只有一種，就是可以與人體細胞結合的刺突蛋白（即Spike蛋白或S蛋白）。雖然不同類型的冠狀病毒會有不同的刺突蛋白，但在同一種冠狀病毒上，每一根"刺"其實都是一樣的。只要蓋住這些刺突蛋白，哪怕病毒的其他部分依舊裸露在外，它們也依舊沒法進入細胞興風作浪。這就像給紅毛丹的每一根刺上都蓋上一個筆帽，自然也就不扎手了。
抗體通過與病毒上的刺突蛋白結合，阻止病毒侵犯人體細胞 圖片來源：自制
由於一種冠狀病毒上只會攜帶一種刺突蛋白，由疫苗刺激出的抗體，其實只要能和這一種蛋白有效結合，就能成功阻止病毒侵襲人體。這也給疫苗的研發創造了有利條件。目前在中美德等國研發的大部分新冠病毒疫苗，本質上都是試圖讓人體產生針對刺突蛋白的抗體。
出於對新冠疫情的重視，中國政府在疫苗的研發上採取的是極為土豪的"我全都要"模式（唯一排除掉的是因為安全原因不太適用的減毒活疫苗路線）。滅活疫苗，亞單位疫苗，腺病毒載體疫苗，核酸疫苗，流感病毒載體疫苗五路並進。在國家統一調度下，每條路徑都獲得了很令人鼓舞的初步結果。
中國的疫苗開發策略採取的是多路並進模式 圖片來源：中國經濟網
其中，剛剛宣佈完成二期臨床試驗的注射工作的陳薇院士領銜的腺病毒載體疫苗，正在美國開展一期臨床試驗的Moderna核酸疫苗，以及很快就要投入臨床試驗的流感病毒載體疫苗，都是想讓人體自己的細胞表達新冠病毒刺突蛋白的一部分，從而刺激人體同時產生細胞免疫和體液免疫。
亞單位疫苗是直接在體外生產新冠病毒的刺突蛋白（或刺突蛋白的一部分），然後注射進體內，刺激人體產生體液免疫。這幾條技術路線，都是試圖讓健康人產生能與新冠刺突蛋白結合的抗體，阻斷新冠刺突蛋白攻擊人體ACE2受體的能力。
肯定有很多人想問，哪類疫苗的效果比較好呢？
這個問題很難回答，因為mRNA疫苗、病毒載體疫苗、亞單位疫苗都能同時引起細胞免疫和體液免疫應答，具體的應答譜特徵和免疫原性高低，或者說最終引起的免疫保護力強弱，與選取的抗原、載體、佐劑、免疫途徑都有關係，是一系列比較複雜的問題，並非一類疫苗全都一致的。
目前來看，以新冠刺突蛋白為靶點的疫苗方案最大的隱憂還在於對實際新冠病毒的保護能力。其根源在於新冠病毒上的刺突蛋白多以三聚體形式出現，而通過疫苗產生的S蛋白多為單體形式。針對後者產生的抗體是否能完美結合前者，還需要實驗和時間的檢驗。
至於文初提到的新冠病毒滅活疫苗，走是另一個完全不一樣的技術思路。
這種疫苗裡包含的是已經被殺死（很可能已經碎了）的真·新冠病毒。由於這種疫苗包含了新冠病毒的全部特徵，被它刺激出的抗體應該最接近康復的新冠肺炎患者體內的抗體。但它的生產難度比較高，需要選擇既有代表性又穩定的毒株，而且進入人體後，單次產生的免疫應答較弱，需要添加佐劑增強免疫效果，還需要多次注射。
除此之外，在安全性方面，雖然概率很低，但滅活疫苗有一定風險會引起抗體依賴的病毒增強作用（ADE，antibody-dependent enhancement）。根據目前的研究，主要原因是產生的抗體濃度較低或親和力較弱。能結合病毒卻不能完全中和病毒的抗體 （一般來講是親和力比較弱的抗體），就像"間諜"一樣，反倒會把病毒"拉入"到免疫細胞中，導致疾病的意外惡化。
值得注意的是，對這些風險的原因雖然有很多研究，但至今仍未完全清晰。這些潛在的風險提醒我們必須謹慎看待每一種疫苗的每一個研發步驟，警惕可能出現的各種風險。
好在近期，來自科興控股和中國醫學科學院的一篇論文為大家帶來的一條好消息，在猴子身上接種的新冠滅活疫苗，取得了很不錯的保護效果（參考文獻1）。這說明，滅活病毒疫苗的技術思路應該是行得通的。
不過筆者相信，以目前的疫苗研發技術水平和療效評估能力，無論最終在全國範圍內推行哪種方案，都一定是因為國家已經確信它能給絕大部分人口帶來有效的保護。
如果新冠病毒發生突變，現在研製的疫苗還有效嗎？
最近一段時間以來，關於新冠病毒突變的新聞層出不窮，有的朋友可能會問，如果新冠病毒突變了，已經接種的疫苗還有沒有效果呢？雖然這個問題的正確答案還需要通過時間去檢驗，但筆者本人對此持謹慎樂觀的態度。
舉一個簡單的例子，新冠病毒（SARS-CoV-2），和非典病毒(SARS-CoV)的刺突蛋白已經產生了很大的不同。但是，最近來自廣東省的一項研究證實，很大一部分新冠患者的血清抗體也能與非典病毒產生明顯反應，並起到一定的保護效果。
△新冠康復患者的血清抗體能與新冠病毒，非典病毒，及中東呼吸綜合徵病毒（MERS）的刺突蛋白結合。只是其保護效力依次遞減。圖片來源：參考文獻2
更讓人意外的是，很多新冠患者的血清抗體甚至能和與新冠病毒親緣關係很遠的中東呼吸綜合徵病毒（MERS-CoV）發生反應(見上圖)。
從這個結果上看，在短時間（兩三年）內發生的小規模突變應該不會對疫苗的保護效果產生太大消極影響。但如果新冠疫情流感化，疫苗研發機構很可能需要做長期鬥爭，不斷改進的準備。
最後，筆者衷心希望，中國能早日率先啟動全民疫苗接種，也希望全球範圍內的疫情早日得到有效控制。
參考文獻：
1. Gao, Qiang, et al. " Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2." bioRxiv (2020).
2. Ju, Bin, et al. "Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection." bioRxiv (2020).
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