同种疾病的不同的患者之间存在着个体的差异，这种差异源自于个体基因组、成长环境和生活习惯带来的表型的差异，也可能源自于病因的不同，使得相同的治疗方案对于不同的患者可能产生不同的效应。精准医疗，即考虑到患者之间的差异性，将患者分为不同的小群体，为每一类患者制定治疗手段、用药方案和医疗产品，从而提高治疗效果，减少可能的副作用。
精准医疗的实施，依赖于分子水平的检测和分析手段。例如，新一代测序技术可以用于鉴别肿瘤细胞中发生的体细胞和生殖细胞突变，将肿瘤划分为不同的亚类，从而为患者选择合适的药物和治疗方案。如今，大量的生物医学数据，如测序数据、医疗图像数据在不断地产生。数据挖掘和人工智能的技术可以从数据中鉴定出疾病中基因型和表型的关系，加深人们对于疾病的理解，帮助人们找到新的药物靶标，开发新药，以及设计全新的治疗方案。
精准医疗的流程示意图
（图片来源：http://magazine.scientificmalaysian.com/web-exclusive/cancer-precision-medicine/）
在癌症进展的过程中，肿瘤细胞本应被人体的免疫系统识别为外来细胞而遭到清除，然而，一部分肿瘤细胞却会通过表达细胞因子PD-L1，与T细胞表面的PD-1蛋白结合，削弱免疫系统的功能。近年来备受关注的免疫检查点抑制剂疗法，是肿瘤免疫疗法的一种。它通过抑制剂阻断PD-1与PD-L1的结合，从而恢复免疫系统的功能。
免疫检查点抑制剂疗法的原理示意
（图片来源：Malini Guha. The newera of immune checkpoint inhibitors. The Pharmaceutical Journal. 18 NOV 2014.）
肿瘤细胞中发生的基因突变将使得它们表达出异于人体正常细胞所表达的氨基酸序列，这些氨基酸序列被称为“新抗原”，是免疫系统识别肿瘤细胞的基础。含有越多突变的肿瘤细胞越有可能产生具有免疫原性的新抗原，帮助免疫系统将肿瘤细胞识别为外来细胞，从而对肿瘤免疫疗法的响应也越强。
梁晗教授通过数据挖掘的方法，为肿瘤免疫治疗的未来发展提出了全新的思路和方向。他对肿瘤样本的多种实验数据进行整合分析，鉴别了一段可以调节PD-L1基因表达增强子序列，敲除这段序列可以减少PD-L1的表达，意味着肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤的能力将被减弱，从而可以作为现有的抗体疗法的一种替代方案。此外，他指出，除了在基因组层面上发生的突变以外，肿瘤细胞的RNA上发生的编辑也可以产生全新的氨基酸序列，从而成为免疫系统可以识别的“新抗原”。最后，他提出了一种新的，基于生物合成耗能的指标，来预测患者对免疫检查点阻断剂的响应情况。
通过生物大分子工程技术重塑免疫应答
目前，市场上现有的蛋白质药物存在着专一性差、毒副作用和脱靶效应强、半寿性短等缺陷。生物大分子工程技术，是应用分子设计的手段，改造原本的蛋白质分子，设计出全新的分子，改进药物原有的缺点，更安全、有效地用于疾病的治疗。
Jamie B.Spangler的研究团队致力于细胞因子、生长因子和抗体等免疫蛋白的分子工程，用于治疗癌症、传染病和自身免疫紊乱等疾病。通过结构指导式的设计，他们将细胞因子IL-2与JES6-1 Ab以共价连接的方式进行融合，可以比传统的制剂更有效地控制自身免疫病。他们还发展了一种基于进化的筛选单价抗体的方法，用于稳定细胞因子和受体的复合物，为疾病治疗的分子设计提供了有效的策略。
通过统计和计算方法寻找病因
林希虹教授一直致力于发展和应用统计和计算方法，分析海量的遗传学和基因组数据，用于流行病学、环境和临床研究中。全基因组关联分析（GWAS）是一种用于研究个体携带的遗传变异与性状和疾病之间关联性的方法。传统的分析方法大多针对于一种特定的表型，且只对单个遗传变异进行检验。林希虹教授的研究团队发展了一种可以对多个单核苷酸变异进行检验的统计方法，比现有的其它方法具有更好的表现。此外，他们发展了一种基于概括统计的计算方法，能够更稳健而有效地对多种性状进行检验，从而可以在现有的海量数据中寻找出更多和疾病相关的遗传变异。
精准医疗的实现，依赖于对海量数据的挖掘，帮助人们探寻致病的因素和治疗的靶标，也依赖于生物技术的革新，为疾病的治疗提供全新的策略和方向。在2019未来科学大奖周高峰论坛上，几位研究者将对“未来精准医疗”这一议题展开主题演讲，让我们一起拭目以待！
11月15日
未来科学大奖高峰论坛研讨会3-未来精准医疗
主题演讲1 - Reshaping the Immune Response Through Biomolecular Engineering
Jamie B. Spangler
约翰霍普金森大学助理教授
Dr. Jamie Spangler earned a Bachelor of Science degree in Biomedical Engineering at Johns Hopkins University and went on to complete a Ph.D. in Biological Engineering at MIT under the supervision of Professor K. Dane Wittrup. She conducted postdoctoral training in Professor K. Christopher Garcia’s lab at Stanford University School of Medicine, and then launched her independent research group at Johns Hopkins University in July 2017, jointly between the departments of Biomedical Engineering and Chemical & Biomolecular Engineering. Dr. Spangler’s lab, located in the Translational Tissue Engineering Center at the School of Medicine, applies structural and mechanistic insights to re-engineer existing proteins and design new proteins to interrogate and therapeutically modulate the immune response. In particular, her group focuses on molecular engineering of immune proteins such as cytokines, growth factors, and antibodies for targeted treatment of diseases including cancer, infectious diseases, autoimmune disorders. Dr. Spangler’s work has been recognized with honors including a National Defense Science and Engineering Graduate Fellowship, a Leukemia & Lymphoma Society Career Development Fellowship, a V Foundation Scholar award, and a Maryland Stem Cell Research Fund Discovery award.
ABSTRACT:
The repertoire of naturally occurring proteins isfinite and many molecules inducemultiple confounding effects, limiting their efficacy as therapeutics.Recently, there has been agrowing interest in redesigning existing proteins or engineering entirely newproteins to address the deficiencies ofmolecules found in nature. Researchers have traditionally taken an unbiased approachto protein engineering, but as our knowledge of protein structure-function relationshipsadvances, we have the exciting opportunity to apply molecular principles to guideengineering. Leveraging cutting-edge tools and technologies in structural biology andmolecular design, our lab is pioneering a unique structure-based engineering approach toelucidate the mechanistic determinants of protein activity, in order to informtherapeutic development. Our group is particularly interested in engineering immuneproteins, such as cytokines, growth factors, and antibodies, to bias the immune responsefor targeted disease treatment. Despite the recent explosive growth of proteindrugs within the pharmaceutical market, limitations such as delivery, acquiredresistance, and toxicity have impeded realization of the full potential ofthese therapeutics, necessitating new approaches that synergize with existingstrategies to address clinically unmetneeds. This talk will highlight ongoing work in our lab that spans the discovery, design,and translation of novel molecular therapeutics for applications ranging from cancer to autoimmunedisorders to regenerative medicine.
主题演讲2 - Novel Insights into Immunotherapy by Deep Mining of Big Cancer Genomic Data
梁晗
美国德州大学MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学教授
梁晗博士现任美国德州大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系正教授，副系主任，同时兼系统生物学系教授. 他2001年毕业于北京大学化学系获理学学士，2006年毕业于美国普林斯顿大学获博士，2009年加入MD安德森癌症中心开始独立教职。他的课题组致力于癌症大数据组学分析和相应的生物信息学软件开发。目前的主要课题包括增强子，RNA编辑， 功能蛋白质组， 癌症标识物，和药物靶点的研究。他共发表论文>140篇，其中作为主要通讯作者，在Cell, Cancer Cell，Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Genetics, Nature Metabolism 等顶级学术期刊发表论文十篇。同时，他担任重要癌症组学合作项目如美国癌症组学图谱(The Cancer Genome Atlas) 和国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium) 泛癌种全基因组计划的领导职务。自2012来，他的科研工作受到美国主流媒体如《华尔街日报》和《新闻周刊 》关注和中国中央电台采访。
ABSTRACT:
Immunotherapy has revolutionized patient care and cancer research. Over thedecade, tremendous amounts of cancer genomic data have been generated. My groupfocuses on the development of effective bioinformatics tools for analyzingthese data and the systematic analysis across cancer types. Through the miningon these large-scale cancer genomics and proteomics data, I will discuss threenovel ideas that would challenge the current paradigm for developing effectiveimmunotherapy. (I) Checkpoint inhibition: antibody is NOT the only approach. Iwill discuss the role of enhancers in regulating immune checkpoints. (II)Neoantigen: Somatic mutations are NOT the only source. I will discuss thecontribution of RNA editing to proteomics diversity and neoantigen generationin cancer. (III) Predictive markers: gene-based markers is NOT the only option.I will discuss the utility of a global biosynthetic energy index for predictingthe response to checkpoint inhibitors. Collectively, these results suggestnovel directions for future immunotherapy development and implementation.
主题演讲3 - 全基因组测序和健康科技
林希虹
哈佛大学生物统计系和统计系教授，美国国家医学院院士
林希虹任哈佛大学公共卫生学院生物统计学系终身教授和前系主任，兼定量基因组学计划主任、哈佛大学文理学院统计系终身教授， 和美国国家医学科学院院士。她获得了美国公共卫生协会颁发的 2002 年莫蒂默•斯皮格尔曼奖，以及考普斯委员会（COPSS） 颁发的 2006 年总统奖（统计界的最高奖，相当于数学界的菲尔兹奖）。她是美国统计协会和数学统计协会的会士, 获得美国国家癌症研究所颁发的MERIT奖（R37）（2007-2015）和杰出研究奖（R35）（2015-2022）。她的研究领域包括海量人群遗传和基因组、健康和生物医学数据分析统计和计算方法的研究及应用，高速统计分析和机器学习，及云计算。她目前从事大规模全基因组测序关联研究、基因与环境、基因组综合分析、表观和表体数据、因果推理、复杂健康大数据分析。 她是美国国家人类基因组研究所全基因组测序项目哈佛分析中心的联络PI，以及美国国家癌症研究院肺癌病因和风险综合研究项目的共同PI。林教授曾任考普斯委员会主席 （2010-2012），美国国家科学院应用与理论统计委员会委员。她是计量生物学杂志的前主编和生物科学统计学杂志的创始共同主编。
文：李响，北京大学前沿交叉学科研究院，生命科学联合中心博士生，现在谢晓亮教授实验室从事单细胞组学数据分析，基因表达调控相关研究。
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