肺癌作为最常见的癌种之一，对人类健康的威胁自不必说。但是随着靶向治疗和免疫治疗的不断推广，这一系列基于患者具体基因表型的精准治疗也使得肺癌的处理方法越来越丰富。近日，Ankur R Parikh等人报道了一名晚期肺癌患者从化疗到靶向治疗的全过程[1]，或许能够为类似患者的治疗提供新的启示。
病人是一名62岁的老年女性，有多年的吸烟史，身患Ⅳ期肺腺癌，肿瘤已经累及了她的双肺，同时存在右侧肾上腺和骨的转移。病人一开始使用了卡铂、紫杉醇和贝伐单抗进行治疗，并对贝伐单抗表现出了比较好的疗效。但是，病人的病情在2013年2月出现了恶化，治疗药物随即调整为培美曲塞，可好景不长，尽在9个月后，其病情再度进展，抗癌药物继续调整为多西紫杉醇。在改换疗法后的第3个月和第6个月，病人的CT影像表现出了一定的治疗效果，一切似乎都出现了转机，然而在第9个月时，病人的病情又出现了恶化，她的脑部出现了转移病灶。为了控制脑部转移灶，病人在2014年5月接受了立体定向放疗，并开始使用吉西他滨，但在治疗3个疗程后，癌症病情还是不断进展。
如何才能遏制住这种情况呢？研究人员想到了靶向治疗。基因测序发现，病人的肿瘤组织存在PTEN， STK11，p53， KEAP1，和 LRP1B突变，突变负荷也达到了18.9个突变/兆碱基。因此，患者首先使用了替西罗莫司（每周25mg）进行治疗，初期的治疗效果是喜人的，在治疗3个月后，病人的肺功能和整体状态都得到了比较好的改善，CT检查也显示其右肺和胸膜病灶都出现了缩小。可是，这种明显的治疗效果并没有一直持续下去，2016年3月，也就是使用替西罗莫司治疗20个月后，病人右肺病情又出现了反复。鉴于此种现象，病人开始使用纳武利尤单抗（Nivolumab）进行治疗，但是治疗仅仅持续了3个月，就因病情的不断恶化而停止了。2016年7月，病人开始使用长春瑞滨进行治疗，并在治疗之初取得了一定的局部疗效，但是，复发的状况再度出现，2017年2月，病人本已出现好转的病情再度恶化。同月，研究人员对病人胸水中的肿瘤细胞进行了PD-L1染色，发现其阳性率高达80%，正因如此，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）就成了病人的最后一根救命稻草。可遗憾的是，与纳武利尤单抗一样，帕博利珠单抗并没有表现出期望中的抗癌活性，在仅仅进行了2个疗程的治疗后，癌症就进一步恶化。最终病人与2017年4月去世。
这次病例报道中的治疗过程可谓是一波三折，除了靶向抗癌药物替西罗莫司，多种抗癌药物都没有取得可维持的长期疗效，即使病人肿瘤细胞的PD-L1阳性率达到了80%，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗仍然没能挽救患者的生命。值得注意的是，这名患者同时存在PTEN， STK11基因的突变，它们同是mTOR通路的调控基因，而这两种基因的同时突变是否就是导致PD-1失灵的关键？相关的研究仍有待进一步开展。但是对于同样存在这两种突变的病友来说，在选择PD-1治疗之前，必须做好的疗效不佳的心理准备。
参考文献
1. Parikh, A.R., et al., Response to rapamycin analogs but not PD-1 inhibitors in PTEN-mutated metastatic non-small-cell lung cancer with high tumor mutational burden. Lung Cancer (Auckl), 2018. 9: p. 45-47.
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