導讀
加州大學舊金山分校生物化學系激素研究所的Robert A. Weinberg博士在2000年在Cell上發表了《The hallmarks of cancer》一文，詳述腫瘤的六大特徵。幾乎研究、關注腫瘤的每一個人都會認真閱讀這篇經典文獻。2011年3月4日，原作者又在Cell上繼續發表了題為《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》的文章，對新世紀以來腫瘤特徵的研究又做了一次總結，將腫瘤的特徵擴充至十種。堪稱是腫瘤研究的經典。
文章概要
癌細胞幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位，是人們身體的原有的細胞；並非像細菌病毒一樣外來入侵的病原體。癌細胞與正常細胞的區別是它的基因結構和功能發生了變化。這種變化主要表現為六大基本特徵，包括：
維持機體的細胞增殖信號
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逃避機體的生長抑制信號
抵抗細胞程序性死亡
促使細胞進入無限複製
誘導腫瘤血管生成
激活腫瘤細胞侵襲周圍組織和遠處轉移
而這六大特徵的背後其實是腫瘤細胞的基因控制，具體說是兩點：
腫瘤細胞基因不穩定性產生的遺傳多樣性（突變）炎症反應也對六種特徵的形成發揮重要作用
過去十年中，隨著腫瘤學研究的推進，人們逐漸注意到癌症發生發展中普遍存在的現象，分別是：
腫瘤細胞的能量代謝不同於正常細胞
腫瘤細胞的逃避機體的免疫監測
除特定的癌細胞之外，腫瘤的發生發展還存在一個另一個尚在研究中的特徵：
“腫瘤微環境”
即一系列被腫瘤組織細胞利用分子機制招募的正常細胞，形成一個特定的適合癌細胞生存發展的條件。
圖 1 ↓ 腫瘤細胞的六大基本特徵
1、持續增殖
在人體中，倘若一個細胞想要生長，必須接收到一系列相關指令，這一過程才能進行，就像軍隊中的令行禁止一樣。就這樣，數以萬億計的細胞各司其職，在和諧統一的秩序中維繫著人體的健康。
腫瘤組織和細胞則破除了這一內在平衡，通過釋放大量生長相關的信號因子或者細胞表面表達過量的接受生長信號的受體等，進行持續不斷的擴增性生長。
首先，癌細胞們獲得自己發號施令的能力，也就是說它們可以自行其是的合成生長分化所需的生長信號，無需依賴外源性信號。通過旁分泌的方式，釋放大量作用複雜的細胞因子作用於自身或附近的其他腫瘤細胞。
比如，科學家發現在神經膠母細胞瘤和惡性肉瘤中的癌細胞就分別獲得了合成PDGF（血小板 源生長因子）和TGFα（腫瘤生長因子α）的能力。
圖2 ↓ 旁分泌機制
其次，癌細胞還會大量表達表面信號接收器分子---“受體”，這樣就可以富集周圍微環境中的生長信號從而進入生長分化狀態。癌細胞表面表達的受體或其下游的信號因子可以發生結構變化，從而導致增殖信號被強化。
此外，癌細胞還會分泌各類信號分子改造它周圍的正常細胞給它提供幫助，或者招募一些幫兇細胞，如成纖維細胞和內皮細胞等，發出信號刺激它們提供各種生長因子協助自己生長分化。
2、逃避生長抑制
人體內除了有生長信號外，還存在著生長抑制信號。它們如同看家護院的“愛犬”。一般情況下，這些“愛犬”會檢測細胞的“身體狀況”和周邊環境，根據情況來決定細胞的未來的命運：要麼繼續生長分化，要麼使之喪失生長分化能力進入靜止，對於一些衰老或異常的細胞則下達令其“自殺”的指令。
對於癌細胞來說，如果想要擴大自己的地盤，不斷地生長分化，必須逃避這些“愛犬”分子的監控。他們主要策略就是通過基因突變使得這些“愛犬”分子失去活性，從而實現對抑制生長信號不敏感的目的。
人體內有兩種關鍵“愛犬”因子，它們分別是RB和TP53蛋白，這兩類調控信號就像細胞的兩個“看門人”，RB負責接收來自外部的生長抑制信號，TP53則主要調控來自細胞內部的異常增值信號。統計顯示大約超過50%的人類癌症中發現TP53蛋白的失活。
3、不發生衰老或凋亡
細胞衰老和凋亡幾乎是所有細胞的宿命，而逃避細胞衰老和凋亡則幾乎是所有類型的癌細胞都具有的能力。
在培養細胞和動物實驗過程中發現，癌基因（促進細胞增值的一類基因）信號水平水平高表達的細胞往往會進入衰老的狀態；而癌基因低表達的細胞則可以避免衰老並保持增殖狀態。這也許是正常細胞進行自我防禦避免發生癌症的中心機制。
腫瘤細胞中癌基因信號強度長期高於一般增殖水平，卻低於抑制增殖的水平之間，由此獲得了長期增值不衰老的能力。
圖 3 ↓ 癌基因表達與細胞增值的平衡關係
有的腫瘤細胞乾脆使其衰老或凋亡的信號通路直接失效，從而使細胞可以適應高水平的致癌信號。
4、具有無限的複製潛力
在細胞體外培養實驗中，人們觀察到，大多數正常細胞僅有60次左右的分裂能力。科學家已經證實，細胞的分裂能力與染色體末端的一段數千個鹼基的序列有關。這段序列稱為端粒，每經一個分裂週期，這段序列就會減少50～100個鹼基，隨著分裂次數的漸多，端粒變得越來越短，後果就是其無法再保護染色體的末端，染 色體也就無法順利複製，進而導致細胞的衰老死亡。
所有類型的癌細胞都有維持端粒的能力。這種能力主要是過量表達端粒酶實現的。端粒酶為端粒末端添加新的鹼基，以保證端粒不會因染色體的多次複製而縮短。
5、誘導腫瘤血管生成
血管是細胞獲得氧氣和營養物質最重要的“糧道”。這個“糧道”對於細胞正常生長並良好地行使其功能是如此重要，以至於一個細胞與其最近的毛細血管的距離不能超過100微米。
促進和抑制血管生成的信號分子通常處於“勢均力敵”的平衡狀態。 癌細胞獲得持續的新生血管形成能力就是通過打破這種平衡狀態開始的。
科學家們在許多類型的腫瘤當中發現，一些促進血管形成的信號分子如VEGF（血管內皮生長因子)和FGF（成纖維細胞生長因子）的表達水平遠高於相應的正常組織。
6、侵襲周圍組織和遠處轉移
人體中的正常細胞除了成熟的血細胞外，大多數需要粘附在特定的胞外基質上才能存活並正常行使功能，比如上皮細胞及內皮細胞，一旦脫離細胞的胞外基質則會發生細胞凋亡。
將這些細胞粘附在胞外基質或互相粘附在一起的分子稱為細胞粘附分子，它們如同“錨”把船固定在港口一樣發揮著錨定的作用。
E-鈣粘素是 目前研究最深入的細胞粘附分子之一。它在上皮細胞中廣泛表達，而在大多數上皮細胞癌中則發現E-鈣粘素活性的喪失。科學家們認為E-鈣粘素在上皮細胞癌中發揮著廣泛的抑制癌細胞侵襲和轉移的作用。它的活性的喪失標誌著癌細 胞在獲得第六種武器的道路上邁出了重要的一步。
7、免疫逃逸
無論是固有免疫還是適應性免疫系統在腫瘤清除中都起著重要的作用。
而實體腫瘤卻都具有不同的逃逸人體免疫系統監視的功能，從而確保它們不被免疫細胞如T細胞，B細胞，巨噬細胞和自然殺傷細胞的殺傷和清除。
在結腸癌和卵巢癌患者中，那些體內含有大量CTLs和NK殺傷細胞的病人狀況要比缺少這些免疫細胞的病人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌細胞中，它們通常會通過分泌TGF-β或其它免疫抑制因子來使人體的免疫系統癱瘓。
8、調控細胞代謝
目前已經有研究證實了在神經膠質瘤和其它種 類的癌細胞中，異檸檬酸鹽脫氫酶功能上的突變也許和細胞能量代謝方式的改變有關，它能提高細胞中氧化物的含量從而影響基因組的穩定性，還可以穩定細胞中的HIF-1轉錄因子以提高癌細胞的血管生成和浸潤能力。
9、基因易突變
腫瘤複雜的發生過程可以歸根於癌細胞基因的不斷突變。
在需要大量基因突變來誘導腫瘤發生時，癌細胞常常會提高其對可誘導基因突變物質的敏感性，從而加快它們 基因突變的速度。
儘管在不同類型的腫瘤中基因突變的種類不同，但都發現大量修復基因組DNA的功能缺失了。提示我們腫瘤細胞的一大重要特徵就是固有的基因組不穩定性。
10、炎症反應
在過去數十年中，大量的研究證實了炎症反應（注：主要由固有免疫細胞引起）和癌症發病機理之間的關係。
炎症反應可為腫瘤微環境提供各種生物激活分子，例如包 括生長因子（可維持癌細胞的增殖信號）、生存因子（可抑制細胞死亡）、促血管生成因子和細胞外基質修飾酶（可利於血管生長，癌細胞浸潤和轉移）、其它誘導信號（可激活EMT和癌細胞的其它一些特徵）。
此外，炎性細胞還會分泌一些化學物質，其中ROS可以加快臨近癌細胞的第九特徵---基因突變，加速癌症的惡化過程。
圖4 ↓ 新發現的腫瘤特徵及其產生原因
2006年，WHO證實將癌症明確定義為可控慢性疾病
2011年，WHO進一步指出，癌症40%可預防，40%可治癒，20%可長期帶瘤生存
癌症與其他慢性疾病一樣，有特徵、可防治，得了癌症並不可怕。
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