不过上市远远不是科学前进的终点,CAR-T疗法依旧有着广阔的进步空间。今日《自然》杂志上,
CAR-T疗法先驱、Kymriah之父Carl June团队又发表了一项重磅研究,可能会给CAR-T疗法带来翻天覆地的变化!研究者们发现,抑制TET2基因表达,能够显著增加CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤能力![1]一名获得完全缓解的慢性淋巴细胞白血病患者,经检查体内的CAR-T细胞竟然有94%都是来自同一祖先!这意味着CAR-T疗法所需的最低剂量,或许只是一个细胞!
有句话叫伟大的发现往往诞生于偶然,这次也不例外。
这名男性患者78岁,患有复发难治性CLL。在第一次接受输注之后,他开始发热,研究者判定他出现了CRS,所以给他注射了一些白介素6(IL-6)受体拮抗剂,这是对抗CRS的常规疗法。
CRS症状消失了,但是不到六周之后,患者又表现出疾病发展的症状。研究者想,可能是抑制IL-6作用,也一定程度上削弱了T细胞的杀敌功能吧。所以,在70天之后,第二次输注的时候,研究者就没有给他用IL-6受体拮抗剂。
在随访的4.2年中,患者没有复发,血液中的免疫细胞水平正常,淋巴细胞毫无异状。截至论文发稿,5年了,这位患者依旧健康快乐地活着。
这个细胞为啥这么牛叉,简直以一当亿啊!
基因分析发现,原来是偶然造就了这个超级CAR-T细胞。在用慢病毒转染进行基因改造的时候,CAR序列被无意插入到了一个名为TET2的等位基因中间,导致了该基因功能障碍 。
TET2是血细胞形成过程中的关键调控基因,它的突变与许多血液系统癌症有关[2]。TET2失活可能会导致造血干细胞和祖细胞的加速增殖,但是不用担心,这个单个基因突变导致癌变的可能性并不大[3,4]。
和同期实验也是完全缓解的两位CLL患者对比,这个TET2障碍的CAR-T细胞可不仅仅是长得快这一个优点。一方面,
它能够分泌更多的颗粒酶B和穿孔素,对癌细胞的杀伤能力更强;另一方面,它表面的KLRG1蛋白,一种T细胞衰老的标志物表达更少。简单来说,TET2障碍的CAR-T增殖能力更强、抗癌能力更强、活得也更久。
为了确认这一点,研究者还取了一些健康人的T细胞,利用shRNA抑制TET2表达。不出所料,TET2表达下调,CAR-T增殖明显增强!
毕竟只需要一个细胞就起效,制备时间将大大缩短,或许药价也不会是天文数字了呢!
连研究者自己都说,这是“一连串的幸运事件”,那么我们就期待着看到真的奇迹吧!
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0178-z
[2] Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012).
[3] Quivoron, C. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 20, 25–38 (2011).
[4] Zang, S. et al. Mutations in 5-methylcytosine oxidase TET2 and RhoA cooperatively disrupt T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 127, 2998–3012 (2017).
[5]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2018-05-30/tet2-disruption-improves-kymriah-efficacy
[6]http://www.newswise.com/articles/view/695230/?sc=rsla
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