洪武二十三年（1390年)秋，被朱元璋譽為開國文臣第一的李善長和自己全家七十多口一起走上了斷頭臺，李善長此時已經七十七歲了，和他一起同死的開國功臣還有吉安侯陸仲亨、延安侯唐勝宗、平涼侯費聚、南雄侯趙庸等，他們的罪名是附逆胡惟庸謀反，隨著這些開國功臣的被誅，歷時十年之久，前後共誅殺3萬餘人的胡惟庸案就此告一段落。然而這並不是朱元璋大殺功臣的結束，很快就有一個公爵步他的後塵，掀起另一場誅連甚廣的大案。
洪武二十年（1387年），藍玉被朱元璋任命為徵虜大將軍，率軍征討北元的殘餘勢力。這是藍玉第一次以大將的身份獨當一面，次年，在捕魚兒海（今貝爾湖）地區，明軍的突襲使倉促迎戰之下的元軍大敗。北元太尉蠻子等被殺，其部眾皆降，僅元主與太子天保奴等數十騎逃走，俘獲元主次子地保奴、妃嬪、公主以下百餘人，後又追獲吳王朵兒只、代王達裡麻及平章以下官屬三千人、男女七萬七千餘人，以及寶璽、符敕、金銀印信等物品，牛馬十五萬頭，並焚燬其甲仗蓄積無數。捷報奏傳至京，朱元璋在大喜之下盛讚藍玉的功績可與名將衛青、李靖媲美。但建立如此大功的藍玉將在數年後向我們展示怎樣將他自己送上死路。藍玉班師回朝之時，夜抵喜峰關，守關官吏沒能及時開門接納，藍玉便縱兵毀關，破門而入，這樣只有在針對敵國才實施的攻城之舉令朱元璋很不滿意，又有人說他與元主的妃子有私（將其強佔），致使元妃羞愧自殺，朱元璋為此切責藍玉，本來欲封給藍玉的梁國公爵位也改了一字變成了涼國公，一字之差，意味深長。但藍玉並不以為意，很快在作死的路上越走越遠，藍玉西征返回後，被封為太子太傅，藍玉不願位居宋、潁兩公之下，說：“我難道不能做太師嗎！”在侍奉皇帝的酒宴時也依然是口出傲語，誇耀戰功。更有甚者，其軍中將校升降進退，大權操於他一人，朝廷不得於聞，這恰恰犯了朱元璋的大忌，你把軍中大權握在手中，想謀反嗎？
朱元璋對藍玉的不滿由來已久，早在徐達、常遇春統軍之時，藍玉就因有膽有謀，勇敢善戰而屢立戰功，朱元璋對其優禮有加。但隨著軍功的越來越大，藍玉便日漸恣意驕橫，蓄養了許多莊奴、義子，強佔民田，乘勢橫行霸道。種種不法也讓朱元璋越來越對他厭惡，在一次檢閱軍隊之時，朱元璋看到藍玉身邊有數十位盔甲鮮明之人，問藍玉這些都是什麼人,藍玉答道皆我義子也，藍玉接下來的一句直接堅定了老朱除掉他的決心，不無得意的藍玉說道：’這些義子我在全軍有一千人，皆勇猛敢戰，不懼死。（老朱的天下有一半就是靠著二十多個義子打下的，你收了一千個不怕死的，意欲何為？）洪武二十五年（1392年）秋，太子朱標病死，朱標15歲的兒子朱允炆被立為皇太孫。朱標的死成為了壓死藍玉的最後一根稻草。
因為藍玉和朱標的關係很好，朱元璋本想留著藍玉給自己的兒子用，如今兒子死了，孫子年幼，自已老邁，而大將在側，手握重兵，萬一你藍玉以後造反，又有誰能夠鎮的住？老皇帝怎麼能放心呢？他要為孫子的江山永固掃除一切威脅。洪武二十六年（1393年）春，錦衣衛指揮蔣瓛告發藍玉謀反，下獄鞫訊後，其獄詞稱同景川侯曹震、鶴壽侯張翼等皆參與其事，朱元璋遂族誅藍玉等，並株連蔓引，自公侯伯以至文武官員，被殺者約兩萬人，有一公、十三侯、二伯。念及藍玉的女兒嫁給了自己的兒子這層關係，朱元璋將藍玉由凌遲處死改為剝皮，並把人皮送往他女兒蜀王妃處“留念”並抄沒藍玉家產，誅滅三族。一代名將最終落得如此下場。
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