葛宁灵1, 薛同春1, 叶胜龙1,2
欧洲肝病学会（EASL）发布了2018年版肝细胞癌（HCC）临床实践指南，依据近年来大量最新循证医学证据，对2012年与欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）联合发布的HCC诊疗指南进行全面更新和充实。新版指南内涵丰富，值得我国临床医生学习和借鉴。
1流行病学，危险因素和预防
HCC的发病率和病死率在世界范围内仍然高居不下，并且呈现全球化增长趋势。绝大多数HCC发病与慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病以及黄曲霉毒素暴露等相关。值得关注的是，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关的代谢综合征、糖尿病和肥胖等成为欧美等发达国家HCC发生的重要病因。
在控制病因预防HCC方面，世界卫生组织明确推荐对于所有新生儿和高危人群接种乙型肝炎疫苗。多个临床研究已证实核苷和核苷酸类药物长期抗病毒治疗显著降低乙型肝炎合并肝硬化患者发生HCC的风险，干扰素以及新的直接抗病毒药物（DAA）显著降低丙型肝炎患者发生HCC的风险。DAA有增加HCC术后早期复发的风险，其原因尚未明确。因此，新版指南建议临床对这类患者的密切监测需要权衡抗病毒治疗获益和潜在的复发风险。
新版指南基于多项西方为主的研究推荐咖啡可以降低慢性肝病患者的HCC发病风险，提示从生活方式上进行干预降低HCC风险的作用。
2监测
对于有HCC发病风险人群进行定期监测有利于早诊早治。指南推荐首要一类监测对象是肝功能Child-Pugh A和B级以及等待肝移植的Child-Pugh C级的肝硬化患者。慢性乙型肝炎但尚未进展为肝硬化的患者，其HCC发病风险介于一般人群和乙型肝炎肝硬化患者之间，这类患者更适合外科干预，因此需要定期监测。对于丙型肝炎无法准确界定重度肝纤维化和肝硬化，因此该指南仍推荐对慢性丙型肝炎存在肝纤维化的患者进行监测，包括瞬时弹性彩超检查。对于非病毒引起的无肝硬化的肝病患者，包括酒精性肝病和NAFLD，也是潜在的监测对象。
对于慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者，即使抗病毒治疗有效也无法完全消除HCC的发生风险以及有效治疗后的复发风险。因此，指南推荐对于已经治疗但仍存在HCC风险因素的慢性乙型肝炎患者或HCV诱导的重度纤维化和肝硬化的患者即使获得病毒学应答后仍应进行监测。
超声检查仍为最广泛应用的监测手段。但需注意，超声对于早期HCC的检出效率较低，且与操作者水平和仪器质量相关，因此指南推荐对操作者进行特别的培训。根据现有对于HCC倍增时间的认识，仍推荐监测时间间隔为6个月。不推荐增强CT和增强MRI作为常规监测手段。鉴于缺乏高水平循证依据，新版指南仍未推荐利用血清学标志物，如AFP、异常凝血酶原等作为联合监测项目，尤其是对于活动性肝炎患者。目前对于判定监测效率的随机对照研究很有限，且研究间异质性较大。
3诊断
根据患者有无肝硬化背景，新版指南仍推荐选择性采用影像学和病理学为依据的诊断策略，但具体选择和细节方面有所更新。对于有肝硬化背景的患者，可以采用增强CT或MRI检查，其诊断HCC主要依据不同的血管时相特点，强调动脉后期的明显强化、门静脉期或延迟期的消退。多项研究表明钆塞酸MRI比增强CT有更高的HCC检出敏感性和相似的特异性，尤其对于<2 cm的病灶。钆塞酸MRI对于常规增强MRI或CT上缺乏典型表现的HCC结节以及高度异型增生结节有更高的敏感性。因为超声对比剂分布问题以及胆管细胞癌的类似强化，新版指南不推荐对比增强的超声造影作为首选的影像学诊断检查。门静脉癌栓和血栓之间的鉴别仍然是HCC影像诊断的难题，尤其是对于有失代偿肝硬化的HCC患者。新版指南未对此提出推荐意见，但指出动脉后期强化以及MRI弥散加权相高信号可能有助于门静脉癌栓的诊断。
鉴于无肝硬化背景HCC较少呈现肝硬化基础上的典型HCC影像强化特点，以及肝腺瘤、富血供转移性肝癌等其他可能诊断，新版指南明确了对不具有肝硬化背景的HCC患者必须进行活组织检查。组织病理学评估有助于判定肝硬化基础上结节性病灶的性质，包括HCC、肝内胆管癌、混合性肝癌；与转移性肝癌的鉴别，特别是神经内分泌癌、转移性鳞癌以及肺癌肝转移。组织学评估也有助于良性和癌前病灶与高分化HCC的鉴别。
4复查对策
对于肝硬化基础上结节，新版指南推荐以1 cm大小划定彩超随访、进一步增强影像检查以及活组织检查等诊断和监测策略。1 cm以内病灶多数并非恶性，活组织检查也困难，且即使增长至2 cm也能获得完全根治。该指南依据强循证依据推荐1 cm以上病灶只需一种影像学检查，有HCC典型表型即可临床诊断。
新版指南在比较了BCLC分期和TNM分期以及包括中国CUPI评分、香港HKLC分期、日本JIS分期、欧洲CLIP分期等的基础上，仍然强调推荐改良的BCLC分期作为HCC临床治疗抉择依据。HCC与多数实体瘤不同之处在于同时存在肿瘤和肝硬化并发症两种威胁患者生命的情况，而BCLC分期兼顾了肿瘤情况、肝功能储备以及患者体质状态等多个因素。
对于极早期HCC（BCLC 0期），新版指南强调射频消融可作为一线治疗选择。早期HCC（BCLC A期）包括了单个病灶>2 cm和3个病灶<3 cm，而体质状态和肝功能储备均良好的患者，新版指南中特别阐述了对于单个病灶直径超过5 cm的临床争议，根据其所具有的手术可切除性仍推荐将其归入本期中。对于中期HCC（BCLC B期）一类较少的多发结节病灶累及肝左右叶、没有血管侵犯或肝外转移、但通常有病灶相关症状的亚群患者，指南推荐将其归到更晚期的BCLC C期或D期。类似地，对于虽然为Child-Pugh A~B级但有难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、低钠血症或复发的肝性脑病，表明预后差，如果不适合移植则指南也建议归类到BCLC D期。对于进展期HCC（BCLC C期），新版指南在全身治疗中除了标准索拉非尼作为一线治疗外，还增加了仑伐替尼为替代的一线药物以及瑞戈非尼或纳武单抗二线治疗。这也标志着HCC局部进展期患者的全身治疗进入了一个多元化的时代。
新版指南特别提出了“治疗分期迁移”的概念，因为一部分患者在同一期尚未完成所有潜在治疗选择或治疗无效情况下，需要尝试同一期其他潜在合适的治疗或进入到下一分期进行治疗。如BCLC B期介入治疗失败的患者，建议进入到BCLC C期接受索拉非尼靶向治疗。但指南所提出的改良BCLC分期系统针对每个分期均是单一的治疗选择，且未包括可能有效的放疗。多个临床研究表明联合治疗明显提高中晚期HCC的疗效，值得进一步关注和研究。
6应答评估
新版指南提出HCC局部区域治疗应答的评估应依据改良的RECIST（mRECIST）标准。对于全身治疗，mRECIST和RECIST1.1标准均推荐使用。推荐多相对比增强CT或MRI用于评估手术切除、局部区域治疗或全身治疗的疗效。应用血清标志物（如AFP）水平的变化评估应答尚待研究。
7肝切除
手术是HCC治疗的主要手段，新版指南对目前HCC患者的手术标准进行了综合回顾，特别关注能明显影响患者结局的创新和选择标准。肝切除是治疗无肝硬化HCC患者的选择，即使巨块肝切除也只有很低的严重并发症。需要重视的是NAFLD和代谢综合征患者行肝切除的风险更接近于肝硬化患者。这些患者常合并的血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、慢性心脏和肺功能障碍等，对预后有重要的不良作用。2012年EASL/EORTC指南提出的肝硬化HCC患者肝切除标准（单个肿瘤、肝功能良好、肝静脉-门静脉压力梯度≤10 mm Hg或血小板计数≥100 000/ml）仍然是“理想”标准。目前尚未在肝硬化HCC患者中达成肝切除“扩大标准”的共识，在扩大患者选择标准时应综合考虑肝功能评估、门静脉高压及肝切除术程度和手术创伤3组变量。
在一些随机研究中尝试了干扰素、化疗、化疗栓塞、内放射治疗、维甲酸类、索拉非尼等预防复发的策略但均无获益。过继性免疫治疗降低HCC复发，增加根治后的无复发生存率和总生存率，免疫检查点抑制剂引起了未来研究的兴趣。新版指南不建议在肝切除之后进行辅助治疗，并强烈鼓励对此进行前瞻性研究。
8肝移植
HCC是目前唯一被普遍接受的实体癌症器官移植的适应证。欧洲肝移植名单上约30%~35%是肝硬化HCC患者，是全球范围内与非酒精性脂肪性肝炎/NAFLD肝衰竭一样增加最快的肝移植适应证。器官获取和移植网络T2期即符合常规米兰标准（单个≤5 cm，或≤3个多结节≤3 cm，没有血管侵犯）的HCC患者有条件获得肝移植，超标准者只能在成功降期治疗达到米兰标准后才可肝移植。但多个超米兰标准报告肝移植后总体生存期与米兰标准相比无显著差异，但缺乏10年生存数据。大血管肿瘤侵袭（门静脉或肝静脉水平）和肝外肿瘤播散是肝移植的绝对禁忌证。在局部区域治疗或全身治疗后，段/亚段门静脉栓子部分/完全消退目前仍不是肝移植的适应证，但可以考虑进行专门的前瞻性观察。
HCC肝移植的主要限制因素是供肝短缺，以及在癌症和非癌症适应证之间平衡分配可用器官。为了满足HCC患者日益增长的移植需求，引入了“边缘移植物”（也被定义为“扩大标准肝脏”）的概念，包括：（1）活体右肝叶供体移植，尸体肝脏分割；（2）有严重脂肪变性的肝脏；（3）从脑死亡供体和循环死亡供体恢复的器官。尽管回顾性的竞争风险回归分析已经证明供肝质量低与肝移植后HCC复发率增加相关，肝移植后生存的风险-效益分析仍然有利于在HCC患者中使用边缘供体。新辅助治疗对减少等待肝移植过程中因肿瘤恶化而从名单中脱落的风险有显著益处，尤其当预期等待期超过6个月时。新辅助治疗包括“过渡治疗”和“降期治疗”。对过渡和降期治疗的反应不仅显著地影响了等待肝移植患者的脱落，而且也影响了移植术后肿瘤的复发率。对降期治疗反应良好常常与较好的组织学预后标志物有关（没有微血管侵犯和卫星灶、低肿瘤分级）。
HCC的活体供肝肝移植在欧洲仍是一种有争议的二线选择。该指南认为目前对活体供肝肝移植受体选择标准的限制较少，可能导致平均预期生存降低，建议进行扩大适应证和移植获益的前瞻性研究。
肿瘤的化学和热消融技术大多通过经皮途经，有时也推荐腹腔镜下消融。影像引导技术的进步提高了肿瘤消融疗效。射频消融（RFA）是早期HCC的一线治疗，对极早期HCC（<2 cm）疗效与手术切除相当。所有比较无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）和RFA的随机对照试验荟萃分析都提示在总生存期（overall survival,OS)、无病生存期和复发上RFA优于PEI。经皮乙酸注射未见优于PEI。包膜下HCC影响RFA的技术成功率并增加并发症风险。对于决定选择外科还是消融时必须考虑影响预后的因素，即肝功能、肿瘤大小及两种治疗之间显著不同的权重和进展率。肝切除组肝内复发率较低，而RFA组不良反应率和不良事件较低，且住院时间短。
迄今没有设计良好的前瞻性试验证明体外放射治疗是有效选择。尽管初步显示有一定疗效和安全性，但仍迫切需要进行大型前瞻性研究，特别是随机 Ⅲ 期试验评估放射治疗的作用。
经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是治疗不可切除HCC最常用的方案，推荐作为中期HCC的一线治疗。目前还没有足够的证据可以推荐某一种TACE技术。TACE的适应证应考虑肿瘤负荷、基础肝病和体质状态。目前认为最好是无血管浸润或转移的单结节或少结节、Child-Pugh ≤B7、无症状的患者。体质状态下降（体质状态≥2）或严重肝功能失代偿者不能从TACE获益甚至有害。大血管侵犯（门静脉主干和主要分支）是TACE禁忌证，门静脉血流阻断（如门静脉栓子、离肝血流）被认为是TACE的绝对禁忌证。胆肠吻合或胆道支架的患者有较高的肝脓肿风险，因此应选择其他治疗方法。推荐超选择化疗栓塞，可提高疗效、减少非肿瘤组织的缺血损伤。目前推荐仅在增强CT等发现有残余活性HCC时再行TACE。出现“不可治的进展”时也不应再行TACE。TACE联合RFA治疗HCC比单纯RFA治疗的OS和无复发生存期显著提高，严重并发症无差异，在>3 cm肿瘤中更获益。
选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy,SIRT）目前最常用技术是用树脂或玻璃微球包被Y90，根据肿瘤大小和位置在肝叶、肝段或节段中治疗。严重的肺分流和肝外摄取是治疗禁忌证。不鼓励在慢性肝病基础上发生HCC的患者中进行全肝治疗。SIRT相比索拉非尼在晚期HCC中的生存优势仍未得到证实。SIRT与TACE的小样本和回顾性比较研究表明，SIRT的毒性较小、更长的肿瘤进展时间（time to progression,TTP)、更好的肿瘤控制，并维持更高的生命质量，但没有更长的生存期。
索拉非尼是第一个晚期HCC患者的标准治疗。3种全身药物在晚期HCC的Ⅲ期研究中有生存获益。临床试验显示，仑伐替尼是一线治疗，瑞戈非尼是二线治疗。卡博替尼在二线和三线治疗中显示优于安慰剂。靶向程序性死亡受体1的免疫检查点抑制剂纳武单抗Ⅱ期研究报告一线和二线治疗在OS、客观缓解率和反应持续时间方面有前景，美国食品药品监督管理局有条件地批准其作为HCC的二线治疗。目前尚不能证实有精准医疗功效的生物标志物。
新版指南认为基于现有证据，新版指南不推荐全身化疗方案用于治疗HCC，而且不应将其作为任何试验的对照方案。激素化合物他莫西芬对HCC既没有抗肿瘤作用，也没有生存优势，因此不推荐。
终末期HCC患者预后不佳，所以终末期患者仅给予症状处理而不给于抗肿瘤治疗，缓解症状的治疗对功能状态、情绪状态和生活质量有积极影响。这些患者应接受姑息性支持治疗，包括对疼痛、营养和心理支持方面的处理。
13试验设计与终点
新版指南对临床试验设计和研究终点提出指导建议。OS是肿瘤学和HCC研究中最重要的终点，且不受调查者偏移。新版指南建议OS作为中期和晚期患者一线和二线治疗Ⅲ期研究的主要终点。在晚期患者的研究中，OS也可以被推荐为Ⅱ期试验的主要终点。在HCC的几个随机对照试验中，TTP作为评估的次要终点。但最近在中期和晚期HCC的Ⅱ期随机试验中不断出现TTP与OS不一致的信息，认为将TTP作为HCC研究的可靠终点需要重新讨论。无进展生存期是一个复合终点，包括放射学确认肿瘤进展、治疗毒性或毒性造成的肝功能恶化。如果应用无进展生存期作为研究终点，应严格挑选肝功能良好的患者，以尽量减少与肿瘤进展无关死亡因素的影响。以往的指南推荐至复发时间作为评估切除或局部消融后辅助治疗的Ⅱ和Ⅲ期研究的主要终点。但大多数辅助治疗的Ⅲ期研究都包含无复发生存期并认可这一复合终点，还可以间接获取治疗相关毒性的信息。
肿瘤试验中的肿瘤反应通常是根据RECIST来测量的。EASL指南对HCC评估采用mRECIST。mRECIST测得的客观反应可以预测接受局部区域治疗患者的生存。免疫疗法的评估可能需要对RECIST的基本结构修改为iRECIST。在Ⅱ期试验中以mRECIST评价作为消融完全消退和TACE客观反应率的主要评估终点。全身治疗推荐根据mRECIST和常规RECIST评估肿瘤的客观反应，并将其与病理研究和结果预测相联系。
临床试验设计应基于BCLC临床HCC分期、Child-Pugh评分和ECOG评分来选择患者，以使与肝衰竭相关的死亡风险最小化。临床试验的对照组应选择现行指南推荐的标准治疗方案。分子靶向治疗的随机对照研究应该最好包括生物标志物分析［组织和（或）血清样本］，以便能找到可识别反应的分子标志物和分析药代动力学。因此，建议HCC的临床试验应从所有患者获得活检组织和血液样本。
指南建议未来的发展方向关注以下3个目标：预防、检测和治疗慢性肝病的公共卫生政策；应用适当的癌症监测以发现可以接受根治治疗的HCC；在临床试验中将分子亚类与治疗反应和结果联系起来。为了实现这些目标，临床医生需要正确使用、调整修改或部分或完全遵循该指南或其他指南准则，对每个患者实行个体化治疗。
引证本文：葛宁灵, 薛同春, 叶胜龙. 《2018年欧洲肝病学会临床实践指南:肝细胞癌的管理》解读［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1187-1190.
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