CAR-T細胞療法（CAR-T therapy）---利用經過基因改造的T細胞殺死癌細胞---已經證實是當其他治療方法都失敗時的一種有前途的選擇。然而，當前並沒有一種適合所有人的CAR-T細胞療法，每名患者都需要定製他們自己的CAR-T細胞。
如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校和明尼蘇達大學的研究人員報道利用人誘導性多能幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）培養出的並且以與CAR-T細胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。這一結果就為開發出無需為每名患者進行定製的“現成”免疫療法鋪平道路。相關研究結果於2018年6月28日在線發表Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Human ipsC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity”。
暫時忘記CAR-T細胞吧，CAR-NK細胞療法有望成為免疫治療界的新寵
圖片來自Ye Li from Department of Medicine, Division of
對美國加州大學舊金山分校癌症免疫學項目負責人Lewis Lanier（未參與這項研究）而言，這些發現可作為概念驗證，“你能夠獲得ips細胞，並且實際上利用它從中獲取所需的產品”。
論文通信作者、加州大學聖地亞哥分校細胞治療主任Dan Kaufman 說，NK細胞在腫瘤監測中發揮著重要的作用，這就提供了一個優於T細胞的關鍵優勢，這是因為它們無需腫瘤特異性的細胞表面受體就能殺死一些癌細胞，這意味著它們能夠在許多患者身上發揮作用。他說，“我的NK細胞將會殺死你的腫瘤細胞，反之亦然。”
CAR-T細胞療法的開發過程為通過收集患者的T細胞並對其進行基因修飾，從而讓T細胞表達所謂的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），這些CAR可指導它們摧毀癌細胞。去年，美國FDA批准了兩款這樣的免疫療法，如諾華公司的Kymriah和Kite製藥公司（Kite Pharma）的Yescarta。
在一些臨床試驗（Blood, doi:blood-2013-10-532531; Cancer Immunology Research, doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0118）中，從外周血或臍帶血中分離出的未經修飾的NK細胞也已經證實可有效地抵抗急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia, AML），並且一些臨床試驗已開始測試表達CAR的NK細胞（CAR-NK細胞）在治療其他的血癌類型上的療效。Kaufman解釋道，但是開發一種利用幹細胞獲得NK細胞的方法將使得科學家們產生“數十萬個標準化的劑量”。Kaufman從開發細胞免疫療法的生物製藥公司Fate治療公司（Fate Therapeutics）獲得研究經費，並擔任該公司的顧問。
在這項新的研究中，Kaufman及其團隊設計出9種靶向間皮素（mesothelin）的CAR構造體，其中間皮素是一種在許多人類癌症中表達的抗原。在測試這些CAR在體外摧毀癌細胞的效果後，他們選擇出最有效的CAR構建體，在人iPS細胞中表達它們，隨後將ips細胞分化為NK細胞。
Kaufman團隊通過將人卵巢癌細胞移植到免疫系統受到抑制的小鼠中來構建出小鼠模型。他們隨後將CAR-NK細胞灌注到這些小鼠體內，而且為了進行比較，也利用CAR-T細胞進行了同樣的研究。
這些研究人員使用生物發光成像監測腫瘤。他們指出，與接受不表達CAR的NK細胞灌注的對照小鼠相比，接受人ipsC衍生的CAR-NK細胞治療的小鼠和接受CAR-T細胞治療的小鼠在21天后都具有縮小的腫瘤。
Kaufman吃驚地發現，與接受CAR-NK細胞治療的小鼠相比，接受CAR-T細胞治療的小鼠看起來狀況更糟糕：它們的肝臟、肺部和腎臟等器官遭受損傷，而且它們體內的炎性細胞因子增加了。Kaufman說，“接受CAR-T細胞治療的小鼠最終會生病，體重減輕，並且出現毒副作用，而接受CAR-NK細胞治療的小鼠卻沒有出現這樣情況。”
他補充道，“NK細胞似乎沒有與CAR-T細胞一樣的毒性”，並猜測CAR-NK細胞療法可能要比CAR-T細胞療法更加安全，後者有時導致不良副作用，比如患者血液中的細胞因子水平升高。
西班牙約瑟-卡雷拉斯研究所（Josep Carreras Institute）博士後研究員Beatriz Martín Antonio並不認為這些結果提示著CAR-NK細胞療法更加安全。她認為CAR-T細胞療法的毒性可能歸於人細胞攻擊小鼠免疫系統，畢竟這是物種特異性的差異。她補充道，應當利用來自小鼠的經基因改造後表達CAR的細胞重複相同的實驗。
美國加州大學戴維斯分校皮膚病學與內科學主任William Murphy教授擔心將幹細胞分化為NK細胞所需的遺傳修飾可能會產生不良副作用。他說，“你修飾的東西越多，你的遺傳操作就越多，出現錯誤的可能性就會越大。至於為何ips衍生的NK細胞優於任何其他類型的NK細胞，這確實需要經過仔細的審查。”
Kaufman已申請了與這項研究相關的專利，而且他正在與Fate治療公司合作，將這種ipsC衍生的CAR-NK細胞療法轉化為治療卵巢癌和乳腺癌的臨床療法。
Murphy對在臨床上使用這種方法仍然持謹慎態度，並指出相比於T細胞研究，這個研究領域是相當年輕的。他說，“我們剛剛開始明白NK細胞並不是我們想象中的那麼簡單。它們最初因它們殺死腫瘤細胞的能力而被人描述，[因此人們]認為這是一種更好的細胞用於治療。但我認為人們對它是否具有更低的毒性還沒有形成統一的看法。在開展臨床應用之前，還需要更謹慎一些，或者說這樣會更好。”（生物谷 Bioon.com）
YeLi, David L.Hermanson, Branden S.Moriarity et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell, Published: 28 June 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002
閱讀更多 醫學顧事 的文章
