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Abstract No: 4003. REACH-2: 一项随机，双盲，安慰剂对照的3期研究，将ramucirumab与安慰剂作为二线治疗，用于治疗一线索拉非尼治疗后基线甲胎蛋白（AFP）升高的晚期肝细胞癌（HCC）。
背景
与普通的肝细胞癌相比，AFP升高肝细胞癌患者预后更差，需要更有效、耐受性更好的治疗选择。肝细胞癌中，高AFP表达与血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）表达存在一定的相关性。Ramucirumab (RAM)，是一种全人源IgG1单克隆抗体，可阻断VEGFR2与配体的结合。REACH-2研究旨在证实REACH研究中观察到的RAM治疗在基线AFP≥400 ng/mL患者中的获益。
方法
入组人群：年龄大于等于18岁，肝细胞癌患者，BCLC分期为C期或局部治疗难治/不适合局部治疗的B期患者，甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL，Child-Pugh A级，ECOG PS评分 0或1，充分的血液学和生化指标，索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗。患者被随机（2:1）分为RAM组（RAM 8 mg/kg IV, Q2W）和安慰剂对照组（PL 8 mg/kg IV, Q2W），并提供最佳支持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR，依据RECIST v1.1标准）和安全性。
结果
292例患者被随机分入RAM组（197）和PL组（95）。两组基线特征基本平衡但安慰组中线AFP偏低。RAM治疗显著延长了OS （中位生存期 RAM 8.5 月 vs. PL 7.3 月; HR 0.710; 95%CI: 0.531, 0.949; p=.0199）。RAM组和PL组客观缓解率（ORR）分别为4.6% vs 1.1% (p=.1697)，疾病控制率（DCR）分别为59.9% vs 38.9% (p=.0006)。RAM组发生率≥ 5%的3级及以上级别不良事件为高血压 (RAM: 12.2%, PL: 5.3%)和低钠血症(RAM: 5.6%, PL: 0%)。
结论
REACH-2研究达到主要研究终点，RAM治疗为基线AFP≥400 ng/mL的索拉非尼治疗后进展或索拉非尼不耐受的肝细胞癌患者带来显著的生存获益。在包括PFS和DCR在内的次要研究终点方面，RAM治疗也带来具有临床意义的获益。此外，本研究中RAM治疗耐受性良好，安全性特征与已知的RAM单药治疗安全性数据一致。REACH-2研究是第一个在生物标志物选择性肝细胞癌患者人群中开展、并在有效性和安全性方面都取得良好结果的3期临床试验，其结果也证实了REACH研究在基线AFP≥400 ng/mL的亚组人群中所观察到的RAM治疗的有效性和安全性。
【点评】
雷莫芦单抗（Ramucirumab，RAM）是一款血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的完全人源单克隆抗体，能够结合并阻断VEGFR2的激活，其抗肿瘤的主要机理是抑制肿瘤血管生成，此前，该药物已经分别被美国和欧洲批准用于治疗化疗无效或化疗后仍有进展的胃或胃食管腺癌，以及非小细胞肺癌。REACH的研究是一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，募集了565名患者，一共有27个国家的154个中心参研究，评估RAM作为索拉非尼二线治疗的疗效。最终在2015公布的研究结果显示，RAM二线治疗晚期HCC患者中位生存期为9.2个月，安慰剂组为7.6个月，OS有改善但无统计学意义。但该试验发现在关键次要终点及某些患者亚群中存在有意义的改善。在亚组分析中，对于AFP≥400ng/ml的高危患者，RAM组的中位总生存时间为7.8个月，安慰剂组仅为4.2个月，有显著的统计学差异。因此，随后启动的REACH-2研究旨在证实REACH研究中观察到的RAM治疗在基线AFP≥400 ng/mL患者中的获益情况。REACH-2是2018年ASCO大会肝癌领域的唯一一项口头报告，其研究结果显示RAM二线治疗获得了阳性结果，无论在客观有效率、疾病控制率和生存率方面均优于对照组。
肝细胞癌患者中，高AFP往往意味着肿瘤负荷更大，转移几率更高，因此治疗难度大，预后更差。肝癌是典型的富血管性肿瘤，既往通过驱动基因治疗肝癌的临床试验研究均以失败告终，但抗血管生成药物在晚期肝癌的治疗中占据重要位置。REACH-2研究中的RAM是经典的抗血管生成抑制剂，试验中以高AFP作为筛选标准，取得了阳性结果。RAM的确可以延长基线AFP≥400ng/mL患者的总生存期，相比安慰剂组，RAM降低了29%死亡风险（HR=0.71），结果具有统计学意义。不良反应结果显示，与其他抗血管生成抑制剂类似，高血压（12.2%）和低钠血症(RAM: 5.6%)是RAM主要的≥3级不良事件，而的其他不良事件以1-2级为主，因此RAM在适用人群中耐受性较好。
我国原发性肝癌每年发病人数接近50万，死亡40余万，发病和死亡人数均超过了全球50%。与西方国家相比，我国的肝癌患者人群在发病因素、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现与分型以及治疗策略上都有独特的特征，其中AFP升高在中国肝癌患者人群当中占比超过70%，而≥400ng/ml的近50%，这明显不同于西方肝癌患者人群。REACH2研究中，纳入的中国肝癌患者数量偏少， 不过既往RAM在全球临床试验中取得了成功，同样有望使得中国的肝癌患者人群从中获益。
当然，我们也要看到存在的问题。肝癌是一种异质性非常高的肿瘤，晚期肝癌的抗血管生成治疗从2007年索拉非尼问世开始，以及后来的仑伐替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼的出现，这些抗血管生存药物带来更多的是疾病的稳定，而不是肿瘤的缩小或消失，且总体疾病控制水平仍不能令人满意，因此在未来，抗血管生成治疗有可能需要与免疫治疗或者是与化疗的联合。肝癌作为“癌中之王”，治疗非常困难，未来需要我们更加重视和努力。期待未来能有更多的肝癌临床研究结果涌现出来，使中国更多的肝癌患者获益。
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