地名往往和歷史密切相關，上蔡也不例外。
蔡字，在《說文解字》中這樣解釋道：蔡，草也,從草祭聲。用草祭祀，而成蔡字。這種草，就是在上蔡土生土長的蓍草。蓍草產於上蔡白龜廟。白龜廟又叫伏羲祠，內有伏羲畫卦亭。蓍臺周圍蓍草叢生，臺前有蔡河，舊有大龜，浮游其中。上古時代，伏羲氏在此用龜甲和蓍草演周易，畫八卦。
蔡字由祭和草組合，會意字。祭指祭祀中占卜所用的神龜，而草指的是蓍草。
上蔡中的上字，則是與一個古老的諸侯國的命運緊密相連。它就是古蔡國。
“文王子叔度封上蔡為侯，作亂，周公放之。其子蔡仲成王復封，至平王，徙新蔡 ，昭侯徙下蔡，戰國時滅於楚。齊侯出亡，至江西，定都望蔡”。
公元前1046年，周武王伐紂滅商，建立西周王朝。隨後，武王開始分封諸侯，拱衛王室，封文王第五子，同母胞弟叔度於蔡，建立蔡國，史稱蔡叔度。
公元前1045年，武王病故，幼子成王即位，周公為相，攝行政事，此舉引起商的親族和三監（設置三監，為監視商）的暴亂，史稱三監之亂。周公東征，平定戰亂，流放蔡叔。蔡國之名雖被取消，但蔡地的地位很重要。叔度之子胡魯國為政，率德訓善，魯國大治。於是成王復姬胡於蔡地，以奉蔡叔之祀。
蔡在上蔡傳18君，長達521年。蔡平侯時期，因受制於楚國，遷都新蔡。公元前493年再次遷都，遷至吳地州來(今安徽鳳台），史稱下蔡。古代北為上，遠在北邊的故都自認而然成了上蔡。
楚蔡兩國，恩怨糾葛。楚國曾幾度佔領蔡都，並曾在蔡地設置上蔡縣，這成為上蔡作為地名的開始。
公元前447年，楚師滅蔡。蔡齊侯出亡，逃至江西，在現在江西上高、宜豐、萬載3縣管轄的地區重新建國，定都望蔡（今江西上高縣，晉曾設望蔡縣，後廢）
公元前221年。秦始皇統一天下，分天下為36郡，後來增至48郡。郡下設縣，上蔡縣為穎川郡(郡治在許昌西南繁城)所轄縣之一。
西漢漢武帝分天下為13州,州下設郡,郡下設縣。上蔡屬豫州的汝南郡(據《辭海·汝南》條目:郡名,治所在上蔡西南,東漢遷至平輿北,其後治所屢遷),為郡之中部。
三國時期，魏文帝割汝南郡的南境分立弋陽郡,而上蔡仍屬豫州九郡之一的汝南郡。
西晉分天下為2郡,豫州分13郡,上蔡仍屬汝南郡。
晉武帝泰始四年改上蔡縣為武津縣，仍屬汝南郡。
隋文帝開皇初年,改郡為州,分天下為9州,改上蔡為武津縣,屬豫州汝南郡。煬帝大年大業三年,復改武津為上蔡,仍屬豫州汝南郡。
唐太宗貞觀年間,上蔡一 度被廢。不久,又置縣,屬於蔡州。
憲宗元和十一年(公元817年), 上蔡併入遂平,屬山南道的唐州。
穆宗長慶元年 (公元821年)復置上蔡縣,屬河南道的蔡州。
宋元明清，不管是分屬於路、府、行省、道，上蔡之名一直未變。
1948年10月原上蔡縣境一部分劃出定為洪河縣(轄4個區),屬河南省第七地委。
1949年上蔡全境解放,3月17日洪河縣和上蔡縣在白圭廟合併為上蔡縣,屬河南省汝南專署,同時人民政府遷至城關。
1949年8月屬信陽專員公署；1965年信陽專署和駐馬店專署分置,上蔡屬駐馬店專署。
1967年，建立上蔡縣革命委員會屬河南省駐馬店地區革命委員會。
1981年，恢復“上蔡縣人民政府”稱謂,屬河南省人民政府駐馬店專。
2000年，撤地建立駐馬店市,上蔡縣屬駐馬店市至今。
綜合來源
《上蔡史話》 劉書波 景中原 編著
《蔡明園》創刊號 上蔡縣炎黃文化研究會 編著
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