補鈣補成「冠脈鈣化」？鈣劑：這個鍋爲啥讓我背？！

北京的秋天，天高雲淡，風清氣爽，卻仍有很多肺炎患者就診。有一肺炎患者，老年女性，胸部CT檢查除了提示左側肺炎以外，還說存在主動脈鈣化、冠狀動脈鈣化。

患者詢問，什麼是動脈鈣化？嚴不嚴重？於是，我用通俗易懂的語言解釋了一下：一般來說，是存在動脈硬化，可能伴有冠脈狹窄，也就是冠心病，但是仍需進一步檢查評估嚴重程度。

患者好像明白了一些，想了想，突然問：這個鈣化是不是因為吃鈣片補鈣導致的？原來，患者這兩年因為骨質疏鬆，在醫生的建議下一直在服用含維生素D的鈣劑，通過補鈣感覺骨骼硬朗了很多，最明顯的表現就是足跟痛消失了。

這個問題怎麼回答？應該影響不大吧！骨質疏鬆不補鈣會容易骨折，老年人常規都要補充一些，如果不放心可以進行食補。

什麼是血管鈣化？

血管鈣化主要包括血管內膜鈣化、中膜鈣化、瓣膜鈣化和鈣化防禦，這四種類型的病理生理機制各具獨特性，但可交錯重疊，尤其是內膜鈣化和中膜鈣化常常並存。

圖1 冠脈鈣化的CT影像（胸部CT平掃）

血管內膜鈣化與動脈粥樣硬化病變密切相關，又稱動脈粥樣硬化性鈣化。在血管病變中，血管鈣化是導致原發病病情惡化、死亡率增加的高危因素。它不僅導致血管順應性降低、彈性減小，還會引起血流動力學的改變，表現為血壓升高、主動脈瓣狹窄、心肌肥厚和心肌缺血等。

在冠狀動脈中，鈣質沉積可以導致冠狀動脈對血管舒張藥的反應降低，並影響動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。血管鈣化可導致鈣質沉積處和斑塊之間接觸界面應力的集中，從而使得兩處順應性不一致，最終出現機械破壞，冠脈事件發生率增加。

血管鈣化是如何發生的？

要想解答鈣劑是不是導致血管鈣化的原因，首先要看看血管鈣化是如何發生的。血管鈣化是動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎臟病及衰老等疾病的共同病理表現，是導致心血管疾病高患病率和高病死率的直接因素。近年來，研究認為血管鈣化是一個與骨形成相似的主動過程。

其發生發展與以下機制有關：

1. 鈣磷代謝

血管鈣化主要是由鈣、磷在動脈管壁上沉積造成的。有研究表明，鈣磷沉積的程度取決於鈣、磷和羥基離子的濃度。高水平的鈣可以導致大量羥基磷灰石結晶的形成和發展，而高水平的無機磷可以誘導多種成骨細胞標誌分子的表達，激活多種途徑來促進血管鈣化。

2. 鈣化抑制因子與促進因子

有研究表明，人體內存在多種因子參與血管鈣化。抑制因子包括基質Gla蛋白、胎球蛋白A、OPN、骨保護素等；促進因子包括ALP、Cbfal、BMPs等。這些因子通過多種途徑來影響血管鈣化，當然其中部分作用機制並不完全清楚。

3. 衰老的血管平滑肌細胞

研究表明，衰老的血管平滑肌細胞在血管鈣化的形成中起著重要的作用，而成骨樣細胞表型轉換可能是導致血管鈣化的主要原因。

4. 腎功能損害

尿毒症性血管鈣化的致病因素很多，主要包括三個方面：（1）激素，如甲狀腺激素、雌激素、維生素D等；（2）藥物，如華法林、磷結合劑、肝素等；（3）代謝產物，包括脂質異常代謝產物等。

血管鈣化常見於動脈粥樣硬化、高齡、糖尿病、慢性腎臟病中，並且與發病率和死亡率增加密切相關。其發病機制複雜，涉及與血管平滑肌細胞表型轉化、轉錄因子調控、磷酸鹽沉積、氧化應激與炎症等相關的多種調節信號通路，各調節軸之間相互關聯，共同影響鈣化反應。新的血管鈣化信號通路也正在逐漸被發現。

總而言之，血管鈣化的發生機制尚不完全清楚，受到多種因素的影響，鈣離子濃度在其中可能發揮一定作用，但並非直接決定因素。

補鈣會導致血管鈣化嗎？

既往觀點認為，補充鈣劑可能導致心血管風險，但也有學者指出，僅大量補鈣才可能導致血管鈣化。

1. MESA研究結果怎麼說？

2016年MESA研究公佈了對近3000名受試者隨訪10年的數據，結果顯示，額外服用鈣補充劑會導致冠脈鈣化，進而使心臟病風險增加；而來自食物中的鈣會對心臟有好處，降低冠脈鈣化風險。

研究者指出，本研究中人群的平均鈣攝入量稍低於美國和加拿大的推薦量（女性為1200 mg/d，男性為1000 mg/d），女性和男性分別為1081 mg/d和908 mg/d，最高攝入量2157 mg/d。

研究發現，與不服用鈣補充劑的受試者相比，那些服用鈣補充劑者的冠脈鈣化風險增加22%。並且，那些總鈣攝入量最低的鈣補充劑服用者的冠脈鈣化風險最高，而那些總鈣攝入量最高、但不服用鈣補充劑的受試者的冠脈鈣化風險最低。

2. 國外指南是如何推薦的？

美國國家骨質疏鬆症基金會（NOF）和美國預防心臟病協會（ASPC）在2016年10月聯合發佈了最新的臨床實踐指南，建議只要鈣總攝入量不超過美國國家科學院規定的最大可耐受劑量，即每日2000～2500 mg，飲食補鈣和藥物補鈣皆應被認為對心血管系統是安全的。

在這份指南中，NOF和ASPC採納了這樣一個觀點，中等質量證據表明，飲食和藥物補鈣（聯合/不聯合維生素D）均與健康成年人的心血管疾病、腦血管疾病、死亡率以及全因死亡率無關。此外，目前尚無生物學機制支持鈣與心血管疾病有關。

http://guide.medlive.cn/guideline/12115

指南指出，從食物來源獲得鈣是首選的，鈣劑補充可以安全地糾正鈣攝入量不足。如果處於對心血管風險的考慮而停止補充鈣劑是不必要的，特別是在從食物中攝取鈣總量不足的情況下，對骨骼健康可能是有害。

維生素D和骨化三醇會導致血管鈣化嗎？

日常補充的鈣劑中一般都包括維生素D，那麼維生素D是否會導致血管鈣化呢？

有研究表明，維生素Ｄ在血管鈣化中具有雙重作用：

（1）過量維生素Ｄ的毒性作用可表現為血管鈣化：過量的維生素D可以導致鈣磷代謝紊亂，從而增加血管鈣化的風險；（2）維生素Ｄ具有保護心血管的作用：維生素Ｄ可負性調節內源性腎素-血管緊張素系統，改善血流動力學，而低水平的維生素Ｄ可能加速血管病變、增加心血管病發生的風險。

還有一種藥物叫做骨化三醇，是維生素D3的最重要活性代謝產物之一，很多骨質疏鬆或慢性腎臟病患者都在服用。骨化三醇是否會導致血管鈣化呢？

答案出乎意料，有研究發現，維持性血液透析患者血管鈣化發生率高於健康人群，給予小劑量口服骨化三醇後血管鈣化促進因子水平下降，鈣化風險降低。其機制可能包括：通過調節甲狀旁腺功能改善鈣磷代謝；抑制腎素-血管緊張素系統；阻斷NF-κＢ信號通路，正向調節血管鈣化保護因子參與血管鈣化。

但需要注意的是，骨化三醇類藥物對於血管鈣化的保護效果尚缺乏客觀循證證據，因此還不能作為常規治療方案。

骨質疏鬆與血管鈣化有何聯繫？

一些臨床研究發現，骨質疏鬆與血管鈣化有相關性，而分子生物學研究也發現二者有相同的發生機制。骨組織和血管組織在分子和細胞水平上有一些共同特徵，這些細胞的種類和功能狀態是形成骨質疏鬆和血管鈣化的基礎，與兩種疾病均相關的遺傳因素、相關蛋白和調控因子共同作用，使得二者密切相關。

雖然現在治療尚不能在提高骨密度的同時限制血管鈣化的進展，但希望研究兩者的共同機制，能發現預防和治療兩種疾病的最佳藥物，並提高藥物治療的安全性及有效性，改善老年人的生活質量，為人類健康和整個社會帶來更大效益。

重點來了，到底要不要補鈣？

從血管鈣化的形成機制中可以發現，雖然鈣離子濃度增高確實可能與血管鈣化有關，但並不是直接、主要的因素。導致血管鈣化的因素很多，發生機制極其複雜。

雖然目前對於補鈣的風險評論不一，但是有些觀點是能夠達成一致意見的：

➤ 過量補鈣是有害的，每日鈣攝入量應控制在2000mg以下，當然對於中國人群此標準還應略減；

➤ 飲食補鈣較藥物補鈣更加安全，並且飲食補鈣對心血管系統可能是有益的；

➤ 低鈣血癥可能導致嚴重骨質疏鬆及骨折風險，是應該干預的。

我國的骨質疏鬆相關指南認為，充足的鈣攝入對獲得理想骨峰值、減緩骨丟失、改善骨礦化和維護骨骼健康有益。2013版中國居民膳食營養素參考攝入量建議，成人每日鈣推薦攝入量為800 mg（元素鈣），50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1 000～1 200 mg。儘可能通過飲食攝入充足的鈣，飲食中鈣攝入不足時，可給予鈣劑補充。

營養調查顯示，我國居民每日膳食約攝入元素鈣400 mg，故尚需補充元素鈣約500～600 mg/d。補充鈣劑需適量，超大劑量補充鈣劑可能增加腎結石和心血管疾病的風險。

因此，要不要給患者補充鈣劑，大家心裡有底了吧！我認為，對於老年人來說，糾正骨質疏鬆、預防骨折還是很重要的。老年人一旦摔倒、骨折、臥床，即使有一顆健康的心臟，可能也談不上生活質量、生存希望了。

是否應該應用鈣劑（含或不含維生素D）取決於患者本身飲食習慣、每日鈣總攝入量，同時要綜合考慮患者生理狀態和機體需求量。積極推薦飲食補鈣、適當日光照射、合理體育鍛煉；對於飲食不佳、缺鈣嚴重的患者，還是建議根據指南推薦劑量合理使用鈣補充劑。

參考文獻：

[1] Kopecky S L, Bauer D C, Gulati M, et al. Lack of Evidence Linking Calcium With or Without Vitamin D Supplementation to Cardiovascular Disease in Generally Healthy Adults: A Clinical Guideline From the National Osteoporosis Foundation and the American Society for Preventive Cardiology[J]. Annals of Internal Medicine, 2016, 165(12): 867.

[2] Anderson J, Kruszka B, Delaney J, et al. Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older Adults: 10-Year Follow-up of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Heart Assoc. 2016, 5: e003815.

[3] 中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏鬆症診療指南(2017). 中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌. 2017, 10(5): 413-443.

[4] 邵文, 李書國. 血管平滑肌細胞與血管鈣化機制的研究進展. 醫學綜述. 2013，19(16): 2898-2901.

[5] 姜曉宇, 呂安林, 李寰, 等. 血管鈣化治療新進展. 中華臨床醫師雜誌(電子版). 2014, 8(20): 3653-3656.

[6] 廖梅梅, 陳森. 血管鈣化相關信號通路及分子機制的研究進展. 中華老年醫學雜誌. 2018, 37(7): 831-836.

[7] 韓雪, 杜婷, 徐忠雲, 等. 維生素D、K在血管鈣化中的研究進展. 轉化醫學電子雜誌. 2018, 5(8): 59-61.

[8] 劉建偉, 暢彥紅, 徐揚, 等. 骨質疏鬆與動脈鈣化的相關性進展. 醫學綜述. 2017, 23(13): 2506-2510.