第60例：临床表现胸痛、心电图异常、
蛋白尿
Case 60: chest discomfort and albuminuria
张乐乐 魏冬梅 朱燕林 方理刚
作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科
通讯作者：朱燕林，电子信箱：[email protected]
患者，女性，63岁，因"间断胸痛9个月"于2017年8月9日入院。患者9个月前无明显诱因出现胸痛，为刺痛，活动静息均发作，夜间亦发作，与呼吸及进食无关，胸痛有时持续数小时，发作无明确规律。
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分析
患者老年女性，以胸痛为突出表现，发作诱因及规律不明确，常见胸痛原因考虑如下可能：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病：患者为绝经后女性，有冠状动脉粥样硬化的危险因素，需考虑冠状动脉粥样硬化性心脏病，但患者胸痛发作与活动无关，不符合典型动脉粥样硬化性心脏病所致胸痛，因此需综合患者既往病史中其他冠心病危险因素、心电图改变、冠状动脉影像学检查等进一步明确；(2)心肌病：心肌病患者可以表现胸痛，且诱因及发作规律不明确，患者除胸痛外可以有活动耐力下降、脑钠钛升高等心力衰竭表现，也可有心悸等心律失常表现，超声心动图检查可以明确心肌病及其类型；(3)瓣膜性心脏病：如主动脉瓣狭窄患者可以有胸痛，狭窄程度多较严重，查体可以在主动脉瓣听诊区闻及收缩期3级或以上杂音，超声心动图可以确定瓣膜病变的类型及程度。
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2016年11月超声心动图示左房增大，室间隔及左室后壁厚度9～10 mm，左室射血分数(LVEF)61%，室壁运动正常。2016年11月冠状动脉造影示前降支开口处内膜不光滑，未见明确有意义的狭窄。2017年7月心电图示肢导低电压，V1～V3rS(图1)。既往史：患者发病前历年常规查体心电图正常。患者曾有血压临界偏高，未规律降压治疗，多数血压基本正常，2017年初始监测血压90～100/60～70 mmHg，无糖尿病及高脂血症。
肢导低电压，V1～V3导联呈rS波形
图1 患者心电图
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分析
患者曾有血压临界升高，但无明确糖尿病、高脂血症等冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素，尽管心电图示V1～V3导联r波递增不良，可能冠状动脉前降支病变致室间隔心肌梗死，但冠状动脉造影未见明确有意义的狭窄，可除外冠状动脉粥样硬化性心脏病。超声心动图未发现瓣膜病变，可除外瓣膜性疾病引起的胸痛。患者既往无高血压病史，但超声心动图示左室壁厚度9～10 mm，当无高血压、主动脉瓣狭窄等后负荷因素致左室壁增厚的情况下，需警惕是否存在心肌病可能，可复查超声心动图或心脏磁共振成像进一步明确。
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入院查体：血压95/68 mmHg，心率85次/min。眼睑略苍白，舌体无肿大，心尖S1略低，各瓣膜听诊区未闻杂音，双肺呼吸音清，无啰音，腹软，无压痛，双下肢对称可凹性水肿达双膝平面。入院后复查超声心动图示室间隔及左室壁厚度均为11 mm，心肌回声增强，左房前后径37 mm、上下径51 mm，左室舒张末径46 mm，LVEF 69%，二尖瓣前后叶瓣环E’均小于5 cm/s(图2)。心肌酶学指标：肌酸激酶MB(CK-MB) 3.9 μg/L，肌钙蛋白I(cTnI )1.052 μg/L，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)4 435 pg/ml，B型利钠肽(BNP)500 μg/L。
A：左室壁均匀性增厚，心肌回声增强；B：左心房比例增大；C：右心房
图2 患者入院后超声心动图
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分析
患者超声心动图示左室壁增厚，且厚度较前增加、心肌回声增强，二尖瓣前后叶瓣环E’均小于5 cm/s，左室大小正常，考虑存在心肌病，cTnI、BNP/NT-proBNP升高提示心肌损伤、室壁张力增高或充血性心力衰竭。患者发病后血压较前降低，血压的影响因素包括心输出量、有效容量和外周血管张力。患者LVEF正常，需从血红蛋白、白蛋白等寻找影响有效容量的因素，另外还需考虑是否存在外周血管张力异常。
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追问病史，患者发现尿中泡沫增多1年余，外院查尿蛋白(＋＋)，肾脏活检病理符合微小病变性肾小球肾病。查血红蛋白124 g/L；尿常规：蛋白1.0 g/L，红细胞阴性；24 h尿蛋白：血白蛋白20 g/L；血肌酐164 μmol/L；肾脏超声示双肾大小正常，皮质回声增强，皮髓分界欠清。
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分析
患者肾脏方面病初表现为蛋白尿、微小病变，逐渐进展为肾病综合征、肾功能异常。血压方面，患者血红蛋白正常，但肾病综合征所致白蛋白下降可影响有效循环容量。另外，不排除外周血管张力异常参与。综合患者心脏、肾脏受累及血压下降表现，病因考虑为系统性疾病所致。患者心脏方面，尽管室壁厚度增厚，但无后负荷增加致心肌肥厚，结合心电图肢导低电压，与左室肥厚成反向变化，需考虑有无异常物质沉积致室壁增厚而心肌细胞比例减低所致心肌病。因此，将系统性疾病病因锁定于异常物质沉积所致疾病，患者发病前心电图正常，因此考虑获得性疾病如淀粉样变、结节病等。
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完善辅助检查：血清蛋白电泳：M蛋白6.8%，2.60 g/L；血清免疫固定电泳：IgGλ(＋)；血清游离轻链：κ 24.3 mg/dl，λ 310 mg/dl，κ/λ 0.078；尿免疫固定电泳：F-λ(＋)；骨髓涂片示浆细胞比例稍增高(3%)；舌体活检病理：刚果红、高锰酸钾化刚果红染色(＋)，醇化刚果红染色偏光显微镜下间质中均可见少许微弱苹果绿折光(
图3)。心脏磁共振成像：室间隔心肌增厚，左室心肌心内膜下环形线样灌注减低，伴心肌弥漫延迟强化，以心内膜下及心肌中层为著。
刚果红、高锰酸钾化刚果红染色(＋)
图3 患者舌体病理(10×10)
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分 析
患者单克隆IgGλ阳性，骨髓涂片无骨髓瘤证据，组织病理刚果红、高锰酸钾化刚果红染色(＋)，醇化刚果红染色偏光显微镜下间质中均可见少许微弱苹果绿折光，明确诊断为原发性轻链型系统性淀粉样变，心脏、肾脏受累。心脏磁共振成像表现为左室心肌弥漫性延迟强化，以心内膜下及心肌中层为著，符合淀粉样变心肌受累的特征性改变。结合患者cTnI及NT-proBNP升高水平，确定为Mayo Ⅲ期，转入血液科予硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松化疗。
淀粉样变是一种系统性疾病，沉积蛋白质来自于异常浆细胞单克隆产生的轻链，因沉积部位不同，受累器官有所不同。淀粉样物质沉着或浸润于心肌间质、瓣膜、冠状血管及心肌小血管时，影响心脏结构功能，表现为浸润型心肌病样改变，称为心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis)。心脏淀粉样变可行有创和无创检查确定，心内膜下心肌活检是确诊的最有力证据。心电图的典型表现为低电压，但阳性率仅约50%。超声心动图的特征性表现为室壁均匀增厚、心肌呈"颗粒样光点"回声。超声心动图提示左心室壁增厚而心电图示低电压对于心肌淀粉样变诊断的特异度可达90%以上[1]。心脏磁共振成像可以通过钆的延迟强化辅助心脏淀粉样变的诊断，其分布可以为局灶或弥漫性，可以分布于心内膜下心肌，亦可呈透壁性全层分布
[2]。当淀粉样物质沉积导致心肌交感神经末梢缺损时，患者可表现为因血管张力下降致血压降低，123I-MIBG核素显像可以发现该异常表现。淀粉样物质在肾脏中主要沉积于肾小球基膜和系膜，可改变基膜局部结构，影响其电荷和机械屏障，导致蛋白尿，典型表现为肾病综合征和肾功能进行性恶化进展至终末期肾病[3]。其诊断主要依靠病理检查，但疾病早期诊断比较困难。
目前，有关原发性轻链型淀粉样变的治疗目标是获得器官缓解，但现有治疗均仅靶向于克隆性浆细胞，降低血清单克隆免疫球蛋白水平，并最终通过人体的自我清除机制获得器官缓解。预后方面，2012年Kumor等[4]提出，基于cTnI、NT-proBNP、游离轻链差(dFLC)的梅奥2012年分期标准，按照患者具有以下危险因素的数量(0～3个)分为1～4期，NT-proBNP≥1 800 mg/dl、cTnI≥0.08 mg/L、dFLC≥180 mg/L，其中1～4期患者的中位总生存时间分别为94.1、40.3、14.0和5.8个月(P<0.001)。且梅奥诊所提出的梅奥预后分期系统同样适用于中国的原发性轻链型淀粉样变患者，可较好地指导临床治疗方案的选择[5]。
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本例提示，淀粉样变为系统性疾病，心肾为其最常受累器官，因此当患者以肾病综合征或心脏症状起病，尤其疾病治疗效果不好时需警惕全身多系统受累的疾病，行免疫球蛋白、血和尿的免疫电泳检查以及骨髓穿刺很有必要。对于胸痛患者除常见冠心病外，结合ECG低电压及心肌增厚的反向改变需考虑异常物质浸润如心肌淀粉样变可能，尤其是疾病早期阶段心肌无明显增厚时具有诊断提示意义。无创检查包括Echo、心肌核磁等有助于诊断，确诊淀粉样变依据病理检查，行齿龈、直肠活检、腹壁脂肪活检简便安全。有条件者行心肌活检对心脏淀粉样变有确诊价值，肾脏活检对肾脏淀粉样变同样具有诊断意义。
参考文献
[1]RahmanJE,HelouEF,Gelzer-BellR, et al. Noninvasive diagnosis of biopsy-proven cardiac amyloidosis[J]. J Am Coll Cardio, 2004, 43(3): 410-415.
[2]FontanaM,ChungR,HawkinsPN, et al. Cardiovascular magnetic resonance for amyloidosis[J]. Heart Fail Rev, 2015, 20(2): 133-144.
[3]ShafiqueS,WetmoreJ,AlmehmiA. Primary amyloidosis of the kidney[J]. W V Med J, 2010, 106(1): 22-24.
[4]KumarS,DispenzieriA,LacyMQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(9): 989-995.
[5]黄栩芾,冯俊,张聪丽, 等. 梅奥分期系统在中国原发性轻链型淀粉样变患者中的临床应用价值[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(4): 278-282.
本文来源
张乐乐, 魏冬梅, 朱燕林, 等. 第60例：临床表现胸痛、心电图异常、蛋白尿 [J] . 中国心血管杂志,2018,23( 4 ): 336-338.
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