2017 年，英國《每日電訊報》發佈報告稱，老年痴呆症已經超越癌症和心腦血管疾病成為英國死亡人數最高的疾病，是80 歲以上女性和85 歲以上男性最常見的死亡原因。2016 年，有7 萬多名英國人死於阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和痴呆症，而死於心臟病的人數只有6.6 萬。
然而，就在2015 年，心臟病還是老年人的頭號殺手。據統計，從2002 年到2015 年的十幾年裡，英國男性和女性患中老年痴呆症的患者數分別增長了2.5 倍和1.75 倍。目前，英國大約有85 萬人罹患老年痴呆症，其中大部分是阿爾茨海默病患者，預計到2040 年，這一數據將達到120 萬。美國的情況也不樂觀，據老年痴呆協會2013 年的報告，美國約有520 萬老年痴呆症患者，到2050 年，患老年痴呆症的美國人將是這個數字的三倍。
中國會不會好一點呢？不會！有數據顯示，中國老年痴呆症患者人數已居世界第一。由於中國人口基數大，65 歲以上老人發病率達6.6%，截至2015 年，患者數在950 萬以上，85 歲以上老人中每四個人就有一人。預計到2050 年，患老年痴呆的中國人可達3000 萬。
放眼全球，情況也不容樂觀。據估計，截至2015 年，全球有4680 萬老年痴呆症患者，每年新增病例可達990 萬，平均每3.2 秒就有一個不幸的老人變成痴呆，預計到2050 年將達到13 150 萬。而且此病呈現年輕化趨勢，從原來的65 歲以上開始發病，逐漸年輕化到55 歲就開始出現了。
得不起，沒法治的AD ！
阿爾茨海默病的主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神症狀，導致患者的日常活動嚴重受損。簡單來說，得了AD 後，老人的認知會退化到跟孩子一樣，很多原來認識的人，包括自己，自己的孩子，原來會做的事統統都不知道了，只能記得一些很早以前的人和事。
這種病有個特點，年齡越大，越容易患病。過了65 歲，患AD 的比例可達5%，到75~85 歲時，患病率很快飆升到20%，到85 歲以上時，患病率可達30%，等到過了90 歲，發病率更高達40% ！隨著社會老齡化的發展，將會有越來越多的家庭，不得不眼睜睜地看著他們的親人認知能力逐漸減退，從親人變成“陌生人”，然後，慢慢地離開人世，無論是誰都無力迴天，束手無策。
家庭中一旦有人患上AD，將會給家庭和社會醫療系統造成沉重負擔，不只是情感上的負擔，更多的是經濟上的負擔。作為孩子，令人感到難以承擔的除了老人不再認識我們的痛苦，還有高昂的護理費用，並且需要連續多年，持續不斷的高成本護理。據統計，患AD 的老人，每年在醫療項目上的花費是其他疾病的5 倍。
根據美國阿爾茨海默病協會提供的數據，2017 年，美國人花費了2590 億美元在看護那些AD 患者身上。在未來幾年或幾十年裡，這些花費還將繼續擴大，持續吞噬醫療保險和財政預算。
對於發達國家來說，花費在AD 的錢已經成為增長最快的醫療負擔之一，令各國財政苦不堪言。像中國這樣的發展中國家以及那些欠發達國家所面臨的問題其實和美國一樣，AD 問題已經成為世界上所有國家都需要考慮的問題，況且AD 的患者數仍在全球範圍內不斷增加！遺憾的是，到目前為止，全球對這種病都無可奈何！
儘管全球的科學家們已經對這種病研究了超過一百年，可是到現在還是沒能搞清楚到底是什麼原因導致了AD，更不知道如何才能阻止這種疾病對大腦的破壞。
人都有老去的那一天，即使是那些名人和達官顯貴們也不能倖免。美國前總統里根在1994 年被確診患上AD，同時，他向社會公開了自己的病情，以自己的知名度喚起了全世界對這種病的關注。英國前首相，擁有“鐵娘子”之稱的撒切爾夫人患上的也是AD，她患病後就再也不能很好的讀書看報了，即使看了一小段，很快就忘記上一段寫的什麼，甚至是一段話還沒有看完就忘了前面寫的什麼。2003 年，華裔物理科學家，諾貝爾物理學獎獲得者，被譽為“光纖之父”的高錕，因患AD 變得連自己研究了一輩子的“光纖”都不認識了。世界首富比爾·蓋茨可能擔心自己老了之後患上AD，2017 年，他以個人名義向一個致力於增加臨床藥物種類和發現新治療目標的私募基金——痴呆症發現基金（Dementia Discovery Fund）投資了5000 萬美元，用於尋找更多的有可能治癒AD 的治療方法。
（“鐵娘子”撒切爾夫人。圖片來自網絡）
不要覺得這個病與你無關，每個人都終將老去，活的時間越長，患這種病的概率越高。如果你在五六十歲得了這種病，那麼你和你的家庭將會在接下來的幾十年中承受高昂的護理費用，而在此期間，你可能連每天照顧自己的親生子女都不認識了，這種精神和經濟上的雙重打擊實在讓人於心不忍。
大腦萎縮，智力如兒童
AD 患者大腦的主要表現是皮層萎縮，神經元壞死。人們發現有兩種蛋白參與了這個過程，一種是位於神經細胞外的β- 澱粉樣蛋白（amyloid protein β, Aβ），這種蛋白聚集在一起就會在大腦上形成“老年斑”；另一種是位於神經細胞內的過度磷酸化的tau 蛋白，它們會在大腦中形成神經原纖維纏結。在這兩種蛋白的內外夾擊下，導致神經細胞不能正常工作，出現神經突營養不良、神經元丟失和突觸功能紊亂。緊接著，整個大腦，特別是海馬區萎縮，體積縮小約5%，最終，導致AD 的發生。
上述這兩種蛋白就像一對“蠶”一樣，慢慢地“吞食”著我們的大腦，這個過程可能非常緩慢，它們的產生和積聚通常始於40 歲左右，可能需要超過20 年才能使人表現出認知障礙。然而，一旦出現明顯症狀，再去治療就已然太晚了。
目前，全球的多個大型製藥公司都在尋找針對上述兩種蛋白的治療方法，遺憾的是至今未果。大家普遍認為的發病機理是，遺傳因素與環境因素共同作用導致了AD。然而，人們仍沒有搞清楚大腦中為什麼會形成這兩種蛋白。現實情況是，我們不知道致病機理，也沒有藥物可以治療，唯一比較靠譜的方法只能是通過改善生活方式或飲食來預防AD 的發生。
在過去的幾十年中，人們找到過一些與AD 發病有關的易感基因, 主要涉及免疫反應、炎症、細胞遷移以及脂類運輸等代謝通路。其中，載脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE）被認為是最常見的一個易感基因，其中，ApoE4 基因變異被認為是AD 的主要危險信號，攜帶該基因變異的人出現神經退行性疾病的風險比普通人高12 倍。基因表達檢測顯示，ApoE4 開啟了腦部炎症細胞內的一組炎症反應基因，ApoE4 蛋白的存在會導致大腦累積β 澱粉樣蛋白團塊和tau 蛋白的毒性纏結。其他ApoE 基因突變則沒有危害，甚至還有保護作用，如ApoE2 具有預防AD 作用，ApoE3 是大多數人攜帶的類型。
另外，也有一些環境因素, 如農藥、化學制劑、電磁場等環境汙染,吸菸、酗酒等不良生活方式以及心腦血管疾病、高血壓、高血脂、糖尿病、慢性炎症、感染、甲狀腺病、免疫系統疾病、癲癇、外傷性腦損傷、焦慮、抑鬱、精神分裂症等疾病都可能增加患AD 的風險。
遠離公路，保護大腦，避免痴呆
幾年前，有一位來自墨西哥的女科學家發現了一個有意思的現象，她注意到那些生活在城市中空氣汙染比較嚴重的區域的狗，等老了以後會變得越來越傻，經常搞不清方向，找不到回家的路，甚至，連自己的主人都不認識了。等到這些狗去世後，她從狗的主人那裡要來屍體並解剖開大腦，發現這些狗的腦子裡沉積了大量的跟AD 患者一樣的β- 澱粉樣蛋白，並且，越是生活在汙染嚴重的地方，斑塊的數量也越多。這個結果引起了她的注意，後來，她在當地意外死亡的人腦中也觀察到了類似規律，即空氣汙染嚴重的地區生活的人，大腦中與AD 相關的蛋白含量更高。
2012 年，來自波士頓大學的流行病學家做了一項大規模的調查。他們對美國各地的近兩萬名退休護士做了調查，結果發現，這些護士住所附近的PM2.5 濃度越高，認知測驗的得分就下降得越多，並且，汙染物濃度每增加10 μg /m3，記憶力和注意力測試中的得分就會有相當於衰老兩歲的下降。
在2015 年的一項來自哈佛大學醫學院的研究中，研究人員採用核磁共振成像（MRI）的方法掃描了一些患者的腦部，發現患者居住地離主機動車道越近，大腦的腦容量就越小。並且腦容量的縮小與受教育程度、吸菸與否、肥胖程度以及心血管疾病等因素都沒有關係，只是與空氣汙染程度有關。
2016 年，有研究統計了來自中國、瑞典、德國、英國、美國等國家的流行病學資料，發現暴露在重空氣汙染環境中會增加患老年痴呆的風險。2017 年1 月，著名的醫學雜誌《柳葉刀》（The Lancet）上發表了一項加拿大多倫多大學的研究結果：在接受調查的660 萬安大略省居民中，居住在距離主路50 米以內（汙染物濃度較高）的居民，患老年痴呆的風險比生活在距主路200 米以外的居民要高出12%。
同一年，來自美國的一項長達11 年之久的流行病學研究顯示，如果長期暴露在高於美國環境保護署規定的12 微克每立方米的 PM2.5 濃度下，那麼女性老人患AD 的概率會增加一倍。這些研究似乎告訴人們，空氣汙染可以增加人們患老年痴呆的風險。
汙染的空氣究竟是如何與老年痴呆扯上關係呢？美國南加州大學的研究人員曾做過一個有意思的動物實驗，他們把汙染的空氣通入實驗小鼠的籠子，對照小鼠組則呼吸經過過濾的純淨空氣，數週後，他們發現，呼吸汙染空氣的小鼠大腦炎症水平明顯升高，並且含有更多的可導致AD 的β- 澱粉樣蛋白。
這些研究表明，空氣汙染可能真的會影響老人的認知能力，增加他們患AD 的風險。居住在交通主幹道周邊的人們，由於汽車尾氣排放較多，汽車經過時引起的氣流也可能引起揚塵，空氣汙染相應地更嚴重，他們患AD 的風險更高。所以，還沒有買房子的朋友需要注意一下，儘量不要購買靠近公路的房子，並且也儘可能遠離垃圾遍地，塵土飛揚的髒亂差的環境。對於老年人來說，選擇養老的地方就比較關鍵了，建議有條件的老人，在退休之後選擇那些山清水秀，遠離空氣汙染的地方，這樣不僅心情好，對大腦健康也有好處，最主要的是可以避免或者延緩患上老年痴呆症。
2014 年，清華大學生命學院的朱聽研究員課題組曾發表過一篇文章，他們發現北京市霧霾中PM2.5 與PM10 汙染物存在大量微生物，經過高通量基因測序鑑定到了1300 多種微生物，其中，細菌佔八成以上。另外，霧霾中還有少量的古細菌和病毒，雖然，絕大部分為非致病性的，但也含有極少量可能致病或致過敏的微生物。
會不會霧霾中的微生物參與了汙染物引起的認知損傷呢？
髒點更健康，太乾淨會增加患AD 的風險
流行病學調查發現，AD 的發病率有一些特別有意思的規律。在遺傳背景一致的人群中，生活在衛生條件較差的環境下的人要比衛生條件好的人患AD 的風險更低。與貧困落後的發展中國家相比，生活在發達國家的人群AD 發病率更高，特別是北美和歐洲，80 歲以上的老人患病率要明顯高於其他國家；拉丁美洲國家、中國和印度的發病率明顯低於歐洲國家，並且農村地區低於城市地區。
還有研究對比了不同衛生條件的國家之間移民的人患AD 的風險。結果發現，患AD 的風險隨著兩個國家之間環境衛生條件的差異而變化。整體來看，移民人群的發病率處於其出生國和移民國之間。如果從衛生條件差的國家移民到衛生條件好的國家，AD 的患病風險會升高，相反，如果從衛生條件好的國家移民到衛生條件差的國家，則可以降低患病風險。
基於這個研究，我呼籲那些發達國家的老人們，等到退休之後，可以考慮組團到經濟落後、衛生條件較差的國家去養老！一方面，可以帶動當地落後的經濟發展，另一方面，最主要的還是能避免患上AD，真可謂兩全其美！
為什麼會有這樣的差異呢？衛生環境竟然可以影響AD 的發病風險？
這應該和環境微生物有關。在發展中國家和農村地區，微生物多樣性更高，生活在這裡的人們暴露於微生物的機會更多，而在發達國家和城市地區，由於環境和衛生條件的改善，微生物多樣性明顯降低，人們暴露於微生物的機會明顯減少。
各位讀者可以環顧一下四周，你現在所處的環境是不是都鋪了地板或地毯，刷了牆或貼了壁紙，整個屋子是不是都很整潔乾淨？再仔細回憶一下，你有多少天沒有接觸過泥土了？拿起自己的鞋，看一下鞋底子上有沒有沾上泥土。生活在城市中的人們，大多數人的生活實際上都已經長期遠離泥土，遠離了微生物。如今，生活在農村的人們也一樣，他們中的一些人也都住上了樓房，國家也在全國各地推廣“農民上樓”。在不久的將來，隨著城市化進程的加快，會有越來越多的人遠離祖祖輩輩養育我們的土壤，而土壤中含有的大量微生物已經沒有機會再跟我們親密接觸了。
1989 年，大衛·P. 斯特羅恩（David P. Strachan）發現兒童常見感染的發病率較高和過敏性疾病的發病率較低之間具有相關性，從而提出了“衛生假說”（ Hygiene hypothesis）。他認為，生命早期的衛生改善與較低的微生物接觸，可導致未來患過敏性疾病的概率增加。
2003 年，格雷厄姆·羅克（Graham Rook）提出了“老朋友假說”（Old friends hypothesis），他認為在人類漫長的進化過程中，對人體無害的微生物因長期與人類接觸而共同進化，人體的免疫系統已經把這些微生物當作是無害的，並且由它們刺激免疫系統，維持了免疫系統的正常，它們就像人類的“老朋友”。現代社會，缺乏了微生物和寄生蟲等這些與人類共進化的“老朋友”，人類的免疫系統就不能正常發育，人類患過敏性疾病的風險就會增加。
無論是“衛生假說”還是“老朋友假說”，都告訴我們別小看了這些微生物，因為暴露於微生物對人體免疫系統的發育至關重要，微生物暴露不足將會引起免疫功能障礙。現代人的生活與我們的祖輩發生了巨大變化，濫用抗生素，使用消毒劑、殺菌劑、殺蟲劑和防腐劑，消過毒的飲用水，良好的衛生條件等都會導致微生物暴露不夠，過敏、哮喘等免疫系統疾病的發生就在所難免了。越講衛生，患AD 的風險越高，而接觸自然界中的微生物（例如沒有化學汙染的土壤中就含有大量的有益菌）有可能降低患老年痴呆的風險。
需要注意的是，汙染和髒是兩個不同的概念，前面提到的汙染的空氣和農村的髒及不衛生不同，前者含有明確的有毒有害物質，而後者只是髒一些，裡面的微生物多一些，但並不含有明確的有毒有害物質。
為什麼太乾淨會增加AD 呢？在前面的章節中，我已經詳細說明了腸道微生物與大腦之間的關係，大腦的健康是受腸道微生物的平衡決定的，理論上腸道微生物越平衡，有益菌的種類和數量越多，大腦就越健康，大腦的功能就越正常。人體的微生物大多來自環境中，太乾淨的環境減少了微生物的種類和數量，進而降低了體內微生物的多樣性，有益菌的種類和數量越來越少，而致病菌的種類和數量越來越多，體內微生物的平衡被破壞，失衡的微生物通過菌- 腸- 腦軸影響到大腦的正常工作。
因此，要想保證大腦的健康，避免患上AD，你需要做的其實很簡單。
首先，要立即停止或減少一切殺滅人體微生物的活動，儘量避免使用含有抗菌消毒成分的日用品，少洗點澡，少用抗生素。2016 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經明確規定，在日常洗漱用品中不再允許添加三氯生和三氯卡班等19 種殺菌成分，並於2017 年9 月開始正式實施。中國還沒有相關規定，含有殺菌成分的日用品仍在不停的做廣告。如果實在需要殺菌時，可以偶爾用用，或者用普通的洗滌劑就可以了，一般的清潔只需要用清水衝一衝就可以了。
其次，要儘可能地增加腸道微生物的多樣性，多到戶外活動，接觸自然，接觸土壤。同時，還要保持好的生活和飲食習慣，選擇可以增加腸道有益菌的食品，增加腸道微生物愛吃的食品。腸道中有什麼樣的菌，你就有什麼樣的大腦，善待它們，不要太乾淨了！
細菌入侵大腦引發AD ？
前面提到，環境微生物和腸道微生物可能影響AD 的發病率，但是缺乏直接有效的證據。2016 年，美國加州大學戴維斯分校神經和大腦研究所的一項研究為此提供了一些直接證據。
研究人員首次發現，在所有18 個晚發性AD 患者大腦樣本中都存在較高水平的革蘭陰性菌的抗原：脂多糖（LPS）和大腸桿菌K99 菌毛蛋白。上述兩種物質都是細菌產生的毒性物質，研究進一步確認，K99 在患者的大腦灰質樣本中明顯增加，而脂多糖更多地聚集在β 澱粉樣斑塊上以及患者大腦的血管中。
2017 年的一項研究，首次對比了健康人和AD 患者大腦中的脂多糖含量和聚集位置，結果發現在AD 患者的腦中，腸道革蘭陰性桿菌產生的脂多糖大量富集在新皮質及海馬體區域。在健康人的腦中，LPS 在腦中只是聚集成塊，而在AD 患者腦中，75% 的LPS 聚集在活性較差的細胞核周圍。這個結果說明，AD患者的腦中存在大量來源於胃腸道菌群的促炎分子，隨著衰老、血管缺陷及退行性疾病的發展，這些毒素分子可能透過胃腸道“漏”進全身循環，最終進入大腦，引起大腦病變。這個研究也證明了我在本書中提到的精神疾病的通用致病機理，腸漏與血腦屏障打開是AD 發生的關鍵。
這樣看來，大腦中的細菌成分可能是腸道微生物產生的毒性物質經過腸漏進入血液系統，再透過血腦屏障進入大腦，引起大腦病變並引發AD。在AD 患者大腦中發現細菌分子還是讓人非常驚訝的，也就是說AD患者大腦中細菌成分的存在可能是引起AD 的原因。更形象的說法可能是細菌侵入了AD 患者的大腦！當然，還有可能進入大腦的細菌成分是在患了AD 之後才進入大腦的，所以，目前的結果還不足以確定細菌就是引起AD 的直接原因。
無論誰是因，誰是果，至少目前的結果都指向了微生物，也許微生物才是引發AD 的關鍵！
（摘自《曉肚知腸：腸菌的小心思》，作者：段雲峰）
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