作者：洪少東 中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內科
第二屆“35 under 35”CSCO-良醫匯2018優秀青年腫瘤醫師風采大賽評選活動”報名及篩選階段已正式結束！在眾多參與報名篩選的醫生中，有100位優秀青年醫生脫穎而出！他們將在近期進行三輪PK，展示青年醫生風采！第一輪為ASCO最新摘要解讀，候選人在主辦方指定的2018ASCO口頭報告專題中自由選擇一份口頭報告進行點評（如：背景，結果的評價，對臨床的意義，和其他研究的對照，優點和不足等等）,目前100位青年醫生在規定的時間內已將解讀提交，解讀很精彩，現展示出來，供各位品讀！歡迎轉發，讓更多的醫生同道看到青年力量！歡迎評論，發表您的見解，與青年醫師同臺論道！
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解讀研究：（ABS9005）一項比較吉非替尼單藥（G）和吉非替尼聯合卡鉑、培美曲塞（GCP）一線治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的III期研究（NEJ009）
背景：雖然EGFR-TKI已成一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的標準方案，但在一項II期臨床試驗（NEJ005）中，卻顯示吉非替尼（G）、卡鉑（C）和培美曲塞（P）三藥聯合方案效果更佳。NEJ009研究是一項開放標籤，隨機III期臨床試驗，旨在評價GCP方案相對於吉非替尼（G）單藥在無進展生存期（PFS）、PFS2以及總生存期（OS）中的有效性和安全性。
方法：新確診的Ⅲ、IV期或復發NSCLC伴有EGFR突變（第19外顯子缺失或第21外顯子L858R）的患者按照1:1比例隨機分配到G藥組（每日250 mg口服）或GCP組（G藥250mg口服，C藥AUC 5，加P藥500 mg/m2，每3週一個療程）。主要終點指標包括PFS、PFS2、總生存期（OS），按照預先計劃的門控方法續貫分析；次要終點包括客觀緩解率，安全性評價和生活質量。
結果：2017年9月，觀察到預設所需的PFS2事件數。ITT數據集包括344名患者，兩組患者基線特徵均衡。雖然GCP相對於G單藥表現出更好的PFS，但在PFS2在兩組之間沒有差異（表1）。額外的OS（G藥組101事件數，GCP組83事件數）分析顯示GCP組患者的中位生存時間顯著長於G單藥組（52.2個月vs 38.8個月，HR：0.695，P＝0.013）。
結論：NEJ009是首個評估EGFR-TKI與含鉑化療聯合治療EGFR突變晚期NSCLC患者的III期臨床試驗。雖然GCP方案未能證明其在PFS2中的優勢，但該方案可能延長患者的總生存期。
表1、兩組ITT患者分析結果
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點評：
今年ASCO上肺癌靶向治療領域最重磅的研究之一當屬NEJ009了1。這個研究能在免疫治療的光環下嶄露頭角，最大的原因在於它和ARCHER 1050一起2，首次在以單藥EGFR-TKI為對照組的III期隨機對照試驗中看到了OS的顯著延長，也進一步掀開了EGFR突變型NSCLC一線優選方案的爭議。這兩個研究也將引領當下及未來靶向治療領域的發展方向：1、通過聯合治療（雙劍合璧）達到1+1>2的效果（NEJ009; NEJ026; JMIT; JO25567）1,3-5；2、通過迭代升級獲得療效的提升（ARCHER 1050; FLAURA; LUX Lung 7;）2,6,7。
NEJ009的研究結果非常漂亮，吉非替尼聯合卡鉑、培美曲塞組的ORR（84.0% vs. 67.4%）、PFS（中位值20.9 vs. 11.2個月; HR=0.494）和OS（中位值52.2 vs. 38.8個月; HR=0.695）都顯著優於吉非替尼單藥組（圖1，改編自2018年ASCO大會幻燈片），而前兩個指標在靶向治療時代本身就是論成敗的關鍵了。這三個結果分別代表了TKI聯合化療的核心價值：1、降低腫瘤負荷（由於沒有提供time-to-response的數據，暫時無法評價是否有快速緩解的作用。但從機制上看似乎非常有可能）；2、延緩腫瘤耐藥的發生；3、延長患者的總生存期。
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圖1、NEJ009研究的主要結果
傳統觀念認為EGFR基因突變是相對單一的事件，是驅動腫瘤發生發展的關鍵。因此單藥TKI足以“一劍封喉”，在緩解率和PFS上完勝化療。但越來越多的研究認為EGFR+晚期肺癌存在大量的共存突變（concomitant mutation; 包括其他驅動基因和乘客基因改變8。也包括原發EGFR T790M突變和其他ERBB家族基因變異【這可能是奧西替尼、達可替尼和阿法替尼療效優於第一代TKI的機制所在】）。克隆多樣性的現象在EGFR+肺癌中也相當常見9。筆者今年在《JAMA Oncology》上也發表了相關研究10，結果發現合併共存突變的患者，接受一線EGFR-TKI治療，其ORR、PFS和OS均顯著差於“純”EGFR突變者。雖然目前還不清楚哪些共存突變可能影響TKI的療效，但這些數據強烈提示EGFR+肺癌是一組臨床及基因組學上存在明顯異質性的腫瘤。如果我們把EGFR-TKI比喻為狙擊槍，那麼化療可以看做是散彈槍。EGFR-TKI聯合化療，正如狙擊槍聯合散彈槍，既精準殺滅EGFR敏感突變克隆，也非選擇性地殺滅EGFR耐藥突變克隆和非EGFR突變的克隆，從而顯著降低腫瘤負荷，使有效的更有效（增加緩解深度），無效的變有效（增加緩解人群），體現為ORR的提高。克隆多樣性的減少和腫瘤負荷的降低，帶來的好處就是減少繼發耐藥的種子，延緩疾病進展，體現為PFS1的延長。
雖然雙劍合璧得到非常喜人的PFS1數據，但我們也要認識到TKI失敗後化療是多數患者的標準治療（~50%）。聯合治療只是將二線挽救措施提前，代價卻是一線耐藥後的選擇空間更小。我們看到NEJ009另一個主要終點PFS2（即聯合組一線PFS或單藥組一線吉非替尼PFS加上二線化療PFS）在兩組之間是沒有差異的（20.9 vs. 21.1個月; HR=0.966; P=0.774）。換句話說，從PFS結果來看，1+1依然只是等於2。問題是有28%的患者在一線TKI失敗後未能接受二線化療（NEJ002）11。
從成本及毒性角度看，聯合治療必須有過硬的OS數據才能支撐其一線治療的地位。那麼吉非替尼聯合化療的OS獲益到底來自哪裡？從圖2可以看出，由於PFS2兩組沒有差別，真正對OS差異有影響的是挽救治療的生存期。按照推算，單藥組PD2後的OS和聯合組PD1後的OS分別為~18.1和~31.3個月。同樣是挽救治療，為何兩者有如此大的差別。原因在於這個生存期包含了ITT人群裡部分由於一線和/或二線耐藥後快速進展未能接受進一步治療而死亡的數據。另外，單藥組PD2時PS=3-4的比例明顯高於聯合組PD1時候（PS=3, 14.8% vs. 8.9%; PS=4, 8.6% vs. 2.9%）。換句話說，挽救治療時患者的基線體能狀態，聯合組明顯優於單藥組。提示TKI聯合化療更能延緩疾病進展和症狀惡化，讓更多的患者有機會接受後線治療從而獲得OS延長。但NEJ009的OS數據解讀必須留幾個心眼。首先，我們看不到挽救治療的具體數據，兩組是否均衡？其次，單藥吉非替尼組，二線治療推薦卡鉑+培美曲塞，並非強制要求。但我們也看不到這部分的數據（多少比例接受培美卡鉑化療？其他治療方案是什麼？）；第三點也是大多數人容易忽略的地方，就是關於統計學的考量（圖3、4）。這個研究的入組時間是2011年至2014年，初始設計的時候主要終點是OS，按HR for OS等於0.70來計算樣本量。但在2016年中期分析前進行了一次修改，變為3個共同主要終點（PFS->PFS2->OS）。樣本量調整按照HR for PFS等於0.70計算，所以總樣本量沒有改變（感覺有點投機取巧？）。分析方法是sequential hierarchical testing或者說gate-keeping method，不需進行α水平的分配（即三個終點的檢驗水平都是雙側0.05）。三個主要終點按預設順序依次檢驗，有統計學意義就繼續往下分析，直到出現沒有統計學差異的終點。由於PFS2沒有得到統計學差異，所以這一步耗損了所有的α水平，理論上應該停止下一個終點的分析（如若不然，會導致I類錯誤率膨脹）。因此，第三個主要終點OS的分析應該屬於探索性的，換句話說，這個研究實際上不足以得到OS有統計學差異的結論！這個結果也生動地演示了使用這種統計學方法的風險，雖然從p值看OS似乎有統計學意義，但由於按照預先設定的檢驗順序，OS這個終點被排在了前序沒有統計學差異的終點（PFS2）之後，因此無法進行正式的統計。那麼EGFR-TKI聯合化療能否延長OS？答案是還需要另外的研究驗證。
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圖2、NEJ009研究PFS及OS演示
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圖3、NEJ009研究終點
5.png圖4、NEJ009研究統計考量
不良反應（AE）方面，毫無疑問，聯合組3-4級AE的發生率明顯高於吉非替尼單藥組，增加的AE主要來自於化療引起的血液學毒性。聯合組的血液學毒性發生率與單純化療類似，化療似乎也沒有導致吉非替尼相關AE的增加。兩組發生AE所致停藥的比例相仿，提示AE的可控性大致相同。生活質量指標在此次ASCO大會上並未做報道。
最後，NEJ009研究同樣留下來許多問題需要我們思考：1、吉非替尼聯合化療的耐藥機制與單藥吉非替尼是否一樣？EGFR T790M突變的比例如何？2、EGFR-TKI聯合化療對腦轉移的療效如何？3、concomitant mutation能否作為選擇聯合治療還是單用靶向治療的生物標記物？4、EGFR L858R突變與EGFR exon19缺失的療效有沒有區別？5、一線奧西替尼聯合化療，能否進一步延長OS？6、一線EGFR-TKI+chemo+抗血管生成藥物，能否進一步延長OS？7、除了化療以外，EGFR-TKI與免疫治療、多靶點酪氨酸激酶抑制劑等其他手段聯合的意義如何？
總之，吉非替尼聯合卡鉑、培美曲塞相比單藥吉非替尼顯著延長PFS，進一步分析提示聯合組可能提高ORR及延長OS。NEJ009研究打開了靶向聯合治療的序幕，正如一線免疫治療一樣，聯合策略這把合璧的雙劍無疑是勢不可擋的！可以預見，未來非小細胞肺癌一線治療的選擇會越來越多，而我們需要從獲益（benefit）、成本（cost）和副作用（side effects）等方面綜合權衡，才能撥開迷霧，做出最優的治療決策！
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參考文獻
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