導讀
睡眠紊亂在抑鬱患者中相當常見，可能誘發自殺等嚴重後果；中段失眠則是抑鬱最常見的殘留症狀。理論上，所有抗抑鬱藥均可改善失眠。
短期治療中，具有激活效應的抗抑鬱藥（如氟西汀、文拉法辛）可擾亂睡眠，另一些具有鎮靜效應的抗抑鬱藥（如多塞平、米氮平、曲唑酮）可迅速改善失眠，但卻可能導致過度鎮靜。抗抑鬱藥還可誘發或加重不寧腿綜合徵等睡眠障礙，進一步損害抑鬱患者的睡眠質量。
使用低劑量抗抑鬱藥治療失眠在臨床中可行，但存在若干注意事項。
睡眠症狀在抑鬱患者中相當常見，而抗抑鬱藥也可對睡眠造成不同影響。一項發表於Curr Psychiatry Rep的綜述中，Adam Wichniak等回顧了近期探討抗抑鬱藥如何影響睡眠的研究，並總結了抗抑鬱藥在治療失眠中的應用。以下為作者的主要觀點。
抑鬱患者的睡眠特點
多導睡眠圖（PSG）研究為我們提供了詳盡的信息。基於PSG，重要睡眠指標及其定義如下表：
一般而言，抑鬱患者的睡眠連續性、睡眠深度及睡眠階段分佈均存在異常，如下圖，包括睡眠連續性紊亂（睡眠潛伏期延長、入睡後清醒次數及總時間延長、晨間早醒）、深睡眠（慢波睡眠）減少，REM睡眠脫抑制，包括REM潛伏期縮短及首個REM睡眠期的延長。
抑鬱患者多導睡眠圖例
視抑鬱發作的嚴重度而定，抑鬱患者存在失眠的比例為60-90%；雙相抑鬱患者中，60%存在失眠，另有20-30%存在睡眠增加及日間嗜睡。很多患者的睡眠紊亂可隨著抑鬱症狀的改善而緩解，尤其是患者重拾日常活動的興趣及樂趣之後。然而，也有一些患者的失眠也可能持續存在：STAR*D研究中，中段失眠是出現頻率最高的抑鬱殘留症狀，79%的患者仍或多或少存在這一問題。
持續存在的失眠症狀可能導致臨床不良轉歸，包括自殺風險的升高。
抗抑鬱藥對睡眠的影響
常用抗抑鬱藥對主要睡眠指標的影響如下表：
總而言之，某些抗抑鬱藥可導致睡眠質量的惡化，包括SNRI、NRI、MAOI、SSRI及具有激活效應的TCA，其主要機制為激活5-HT2受體及增加NE/DA能神經傳遞。此前的一項綜述顯示，接受SSRI及SNRI治療的抑鬱焦慮患者報告主觀失眠及日間嗜睡的比例最高。另一方面，具有抗組胺效應的藥物，如鎮靜類TCA、米氮平、米安色林，或具有較強5-HT2受體拮抗作用的藥物，如曲唑酮及萘法唑酮，均可快速改善睡眠，一些患者在首次服藥後即可見效。
隨機安慰劑對照研究顯示，接受SSRI治療者出現失眠的比例為17%，高於安慰劑組的9%；日間嗜睡方面，兩組分別為16%和8%。失眠比例最低的SSRI為西酞普蘭，低於2%；使用高劑量氟伏沙明治療強迫症時，受試者出現失眠及日間嗜睡的比例分別高達31%和27%。
對於SNRI而言，使用文拉法辛治療廣泛性焦慮障礙時的失眠及日間嗜睡比例最高，均為24%；左旋米那普侖的上述兩個數字最低，均低於2%。
與SSRI及SNRI形成鮮明對比的是，鎮靜類抗抑鬱藥（如米氮平及曲唑酮）在治療期間引發失眠的比例非常低（＜2%），而日間鎮靜的比例極高：米氮平為54%，曲唑酮為46%。
對於存在失眠主訴的抑鬱患者，通常建議優先選擇具有鎮靜效應的抗抑鬱藥；除了可以快速減輕患者的痛苦外，選用這些藥物可顯著減少苯二氮䓬類藥物在抑鬱症患者中的使用。儘管SSRI/SNRI聯合苯二氮䓬可有效改善治療早期的焦慮及失眠症狀，但很多患者在14-28天后並不能停用苯二氮䓬，進而面臨依賴的風險。然而，具有鎮靜效應的抗抑鬱藥也可能引發過度鎮靜，影響社會功能，造成被動減藥，升高病情波動的風險。此外，米氮平還可導致體重增加。
對於存在失眠症狀的抑鬱患者而言，阿戈美拉汀也可一試。該藥為非鎮靜類抗抑鬱藥，可通過激動褪黑素M1及M2受體，以及拮抗5-HT2C受體改善睡眠，而不升高過度鎮靜及體重增加的風險。阿戈美拉汀治療並不抑制REM睡眠，而是修復睡眠節律，增加慢波睡眠的數量，改善日間警覺性。
多作用機制抗抑鬱藥伏硫西汀可能對睡眠具有不利影響，但僅限於高劑量下。根據FDA臨床研究登記中心的數據，伏硫西汀治療過程中出現失眠或嗜睡的比例低於SSRI及SNRI。
值得注意的是，抗抑鬱藥可通過誘發或加重睡眠障礙，進一步損害睡眠：
▶ 米安色林及米氮平可誘發不寧腿綜合徵（RLS），比例可能高達28%；此前也有SSRI及文拉法辛誘發RLS的報告。
▶ SSRI、SNRI及TCA可誘發或加重夜間磨牙及REM睡眠期肌張力調節紊亂，進而加重REM睡眠期行為障礙。
▶ 儘管抗抑鬱藥可用於治療創傷後應激障礙（PTSD），但這些藥物可能誘發夢魘，而米氮平治療時最常出現。
▶ 可導致體重增加的抗抑鬱藥禁用於睡眠呼吸暫停患者；這一睡眠障礙在精神疾病患者中發病率很高，但臨床重視度不足。
目前主流指南強烈建議，將失眠認知行為治療（CBT-I）作為失眠的一線治療手段；然而，臨床中使用藥物治療失眠的情況仍極為普遍，包括苯二氮䓬及非苯二氮䓬類助眠藥（如唑吡坦）。具有鎮靜效應的抗抑鬱藥有時也用於治療失眠，但僅有多塞平獲FDA批准治療維持期失眠，而該類別的其他藥物並不推薦用於改善失眠。
然而，若患者在接受CBT-I治療的同時，每週仍有3-4個晚上需要助眠藥物，鎮靜類抗抑鬱藥則是有價值的失眠治療手段。對於共病心境或焦慮障礙的失眠患者而言，抗抑鬱藥可同時改善共病；由於這些患者更容易出現鎮靜藥物依賴，使用抗抑鬱藥或許可以降低這一風險。另外，對於很多失眠患者而言，其生理指標如激素分泌、代謝率等均與抑鬱患者類似，即高喚起狀態；從這個角度出發，使用抗抑鬱藥治療也可能有利。
治療失眠時，抗抑鬱藥的劑量往往很低，如多塞平3-6mg，或曲唑酮25-50mg。然而：
▶ 這一低劑量僅適用於原發性失眠；若共病心境障礙，則應使用推薦治療劑量；
▶ 只有在聯合CBT-I的情況下，才應使用此類治療。若患者使用了限制床上時間、控制刺激因素等技術後，低劑量的藥物即可起效。
▶ 使用抗抑鬱藥治療入睡困難時，服用時間應遠遠早於那些「專業」鎮靜助眠藥，一般在睡前2小時及以上服用。
總體而言，抗抑鬱藥治療失眠較為安全，甚至適用於鎮靜助眠藥存在禁忌證的患者，如有酒藥濫用史的患者，但仍需關注副作用及藥物相互作用，尤其是曲唑酮（延伸閱讀：氟西汀聯用曲唑酮：症狀加重誰之過）。對於精神分裂症及雙相障礙患者的失眠，非典型抗精神病藥（尤其是喹硫平）的使用日益廣泛，但低劑量抗抑鬱藥可能同樣有用，且不升高心境轉相風險。還有研究顯示，晨間使用5-10mg西酞普蘭的療效理想，可作為鎮靜類抗抑鬱藥的替代手段。
結語
睡眠紊亂是抑鬱的核心症狀之一，此類症狀的改善對於緩解具有重要意義。短期內，抗抑鬱藥可能損害或顯著改善睡眠。針對抑鬱共病失眠患者，可優先考慮使用鎮靜類抗抑鬱藥，但其過度鎮靜的效應可能對長期治療構成干擾。
使用低劑量抗抑鬱藥治療失眠時既可單用，也可與其他抗抑鬱藥聯用。對於失眠症狀持續2-4周及以上，在使用CBT-I的情況下每週仍有數天需用藥的患者，低劑量抗抑鬱藥是有價值的治療選擇。
文獻索引：Wichniak A, et al. Effects of Antidepressants on Sleep. Curr Psychiatry Rep. 2017 Aug 9;19(9):63. doi: 10.1007/s11920-017-0816-4. Review.
閱讀更多 醫脈通 的文章
