腫瘤為何難以治療，其發生機制究竟是什麼？
多少年來，科學家、醫生們對這個問題一直在進行著研究。直到1971年，Judah Folkman首次提出了“腫瘤生長具有血管依賴性”的學說，從而開創了腫瘤發生機理研究的新領域，同時也為腫瘤的治療提供了新的選擇，即抗腫瘤血管生成。
首先，什麼是“腫瘤血管生成”呢？
腫瘤要想無限增殖需要從周圍的微環境中汲取充足的養分，而腫瘤細胞會產生大量的血管形成因子釋放到血液，誘發毛細血管新生及腫瘤中毛細血管網形成，為實體瘤的後續生長及轉移提供物質基礎，這是一個非常複雜的過程。
越來越多的研究表明，良性腫瘤血管稀少，血管生長緩慢；而大多數惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發展轉移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發展和擴散轉移，這就出現了抗腫瘤血管生成。
抗腫瘤血管生成簡單說就是阻斷血管長進腫瘤裡，這樣腫瘤就無法獲取養分，就會“餓死”。抗腫瘤血管生成治療可選擇性地靶向微血管內皮細胞，具有強大的特異性抑制作用，且對正常組織毒性小，不易產生耐藥性。
目前，通過抑制新生血管來控制腫瘤是目前抗腫瘤治療的重要研究方向，抗腫瘤血管生成靶向藥物在臨床腫瘤治療中已廣泛應用，包括貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素（恩度等）以及小分子多靶點激酶抑制劑阿帕替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。
隨著抗血管生成藥物的廣泛應用，一些不良反應也隨之而來，需要引起重視。抗血管生成藥物的主要不良反應有高血壓、心臟毒性、血栓、出血、蛋白尿、胃腸道穿孔等。
高血壓
1、是抗血管生成藥物最常見的不良反應。
2、貝伐珠單抗高血壓的發生以中輕度為主，總髮生率約23.6%，3、4級高血壓發生率3%-16%，嚴重高血壓發生率為7%，很少出現高血壓腦病或蛛網膜下腔出血。
3、單藥索拉非尼高血壓的發生率為1.6%-18.8%，低於貝伐，其中重度高血壓發生率為5.7%。
4、有報道阿帕替尼高血壓的發生多為輕中度且可控，且其多數的不良反應可通過停藥或調整劑量實現控制和逆轉。
處理：
1、治療中監測血壓，若出現相應症狀，需要進行降壓治療。可選藥物有血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑及β受體阻滯劑等。
2、首次接受貝伐珠單抗的高血壓患者，治療前應保證血壓符合標準。治療期間，尤其在治療的第一個週期，應積極監測並控制血壓，出現輕度高血壓（≥140／90 mmHg）或舒張壓升高超過基線20 mmHg的患者應開始接受降壓治療。
3、索拉非尼所致的高血壓，應避免使用抑制細胞色素P450代謝通路的鈣拮抗劑（注意不要吃葡萄柚），因其在體內蓄積可增加鈣拮抗劑的不良反應。
4、經過標準降壓治療仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象應停藥。
心臟毒性
1、常見的心臟損傷表現為充血性心力衰竭及冠狀動脈事件等。
2、有研究表明，使用貝伐單抗及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的患者發生嚴重心力衰竭的概率分別為1.6％、1.4％。
3、部分使用舒尼替尼的患者可見長QT間歇，但發生率較低。
4、有報道使用重組人血管內皮抑制素(恩度)的心臟毒性主要表現為心肌缺血、心律失常及急性左心衰竭等，多見於既往有冠心病、高血壓病史者,但發生率較低。
處理：
1、用藥前應詳細詢問病史，對於患有臨床明顯的心血管疾病或曾患有充血性心力衰竭的患者，應慎重使用貝伐，出現Ⅲ一Ⅳ充血性心力衰竭的患者需要終止貝伐珠單抗治療。
2、密切關注患者臨床表現及監測心血管指標參數，如心電圖變化、射血分數等，一旦發現異常，要立即與醫生溝通予以糾正，必要時需停藥。
3、必要時使用輔酶Q10、二磷酸果糖等對心臟毒性具有積極預防作用。
栓塞
1、抗血管生成治療可能會增加腦血管事件、心肌梗死等的危險性。
2、有研究顯示，使用貝伐珠單抗的患者中，動脈栓塞率為3.8%，部分患者會出現不同程度的靜脈栓塞，部分症狀較重。
3、應用索拉非尼治療後，部分患者可出現無痛性指甲下線狀出血，較少出現在足趾，常被視為血栓形成、栓塞的先兆。
4、有研究表明，應用舒尼替尼發生肺栓塞率1.4%，嚴重不良反應表現為肺栓塞。
處理：
1、用藥前需瞭解既往病史，既往有動脈血栓栓塞史、高血壓病史、65歲以上患者用藥後發生動脈血栓的危險會增加。
2、藥物使用時可同時應用全劑量的抗凝藥物華法林、低分子肝素等治療，不會增加出血的風險。
3、一旦發生動脈血栓事件應立即停藥，及時進行相關處理。
出血
1、主要為腫瘤相關出血和皮膚黏膜出血。
2、貝伐珠單抗引起出血的發生率為30%左右，最常見的是輕度鼻出血，較嚴重的出血少見。
3、對服用索拉非尼的腫瘤患者的研究顯示：3級以上的出血發生率為2.2%。
處理：
1、在治療期間監測患者便常規、凝血指標及相關臨床表現。
2、發生鼻出血可局部按壓控制，對有凝血功能障礙或正接受全劑量抗凝藥物治療的患者用藥應謹慎，禁用於有中樞神經系統轉移的患者。
3、對既往有動脈栓塞史及高血壓的患者慎用，易發生動脈栓塞。
4、一旦發生動脈栓塞事件要立即停藥，對於l級無症狀或輕度症狀的出血，不需干預治療。
5、對於2級最小的、局部的出血，需要干預治療，但無需停用藥物治療。
6、對於危及生命的後果，則需永久停藥。
蛋白尿
較常見於使用貝伐珠單抗的患者，發生率為29.3%～33.4%，主要為無症狀的蛋白尿，3、4級蛋白尿甚至腎病綜合徵罕見，但老年人更易出現嚴重蛋白尿。
處理：
1、定期檢測尿蛋白，尿蛋白≥2g者應進一步收集24 h尿液進行總蛋白測定。
2、對於24 h尿蛋白定量<2 g的患者無需停藥。
3、24 h尿蛋白定量>2 g，則應暫停貝伐珠單抗治療並在下一次治療週期前複查。
4、出現腎病綜合徵的患者應終止貝伐珠單抗治療。
其他
傷口癒合不良、胃腸道穿孔在貝伐珠單抗應用中少見但後果嚴重。疲乏、手足綜合徵及腹瀉在索拉非尼和舒尼替尼應用中較常見，還有一些其他的副作用表現。患者在應用藥物時應密切觀察，一旦出現異常，及時採取相關措施。
目前，抗腫瘤血管生成靶向藥物在臨床已獲得廣泛應用，此外，其聯合化療、靶向、免疫治療的應用研究也正不斷為肺癌患者帶來更多希望。
在使用這些藥物時，醫生及家屬都應該瞭解相關藥物的不良反應及禁忌，注意監測患者用藥後的反應，以便能儘早發現並作出診斷處理，幫助患者從治療中最大程度的獲益，提高患者的生存質量。
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