10月6日，柳葉刀雜誌發佈了三篇綜述聚焦腦卒中診治和預防。前幾天，小編對“缺血性卒中診治現狀及未來發展方向”及“腦卒中的預防——全球觀點”進行了整理，今天介紹一下腦出血的急性期管理。
急性自發性腦出血（intracerebral haemorrhage ICH）因預後差，治療手段有限，現已成為危及生命的重要“殺手”。其臨床表現及影像學特點可用以識別病因、推測預後及制定管理策略。ICH的生存及康復取決於出血部位、佔位效應、血腫導致的顱內壓升高、血腫周圍因神經毒性或炎症反應而繼發的水腫以及神經功能缺損所致併發症等。現有證據顯示，早期積極處理，避免姑息治療，專科卒中單元協調配合，目的明確的內外科治療，早期血壓控制以及快速逆轉異常凝血均可獲益。
引言
急性自發性（非外傷性）腦出血（intracerebral haemorrhage ICH）是最常見的自發性腦出血類型（其他包括蛛網膜下腔出血及孤立性腦室出血），症狀重，治療手段有限，每年全球受累患者接近200萬。ICH為致殘致死性疾病，通常表現為腦實質內血腫快速擴大，甚至突入腦室及蛛網膜下腔系統。約1/3患者發病1月內死亡，倖存患者伴隨不同程度殘疾，再發出血、其他血管事件以及神經系統併發症如癲癇及痴呆的風險很高。較為遺憾的是，目前ICH尚無明確獲益的內科治療手段，外科雖應用廣泛，但其獲益也存爭議。本綜述旨在討論減少腦損傷，預防併發症以及提高康復的方面的進展。
初步評估
床旁很難鑑別腦出血與缺血性卒中，提示腦出血佔位效應的臨床表現包括：快速進展的神經系統症狀及體徵，頭痛，嘔吐，癲癇及意識障礙，頸強直提示蛛網膜下腔出血。神經影像學檢查需首先完成，以確認卒中診斷及相應病理過程。
1. 神經影像學檢查
早期快速CT及MRI可用以鑑別腦出血與腦梗死（表現為急性局灶性神經系統症狀）及腫瘤（包括原發顱內腫瘤，如，垂體瘤，以及轉移瘤，如腎臟腫瘤及黑色素瘤），同時確定出血部位及體積，有無腦室出血及蛛網膜下腔出血。平掃CT為早期檢查手段，用以確認臨床表現，出血部位及體積，有無腦室出血及蛛網膜下腔出血。平掃CT上關於出血形態及密度的徵象外加臨床表現可用於預測血腫擴大及預後。
血管病變如動靜脈畸形、動脈瘤、硬腦膜瘻可見於15%的成年ICH患者。可根據以下標準決定是否行更進一步的血管檢查（CTA、MRA及DSA）以識別結構性病變，包括患者年齡、出血部位、既往高血壓病史以及腦小血管病表現（表1）。
2. CTA點徵
CTA點徵作為活動性出血徵象，目前關注較多。識別造影劑從血腫中洩露的部位及速度，有助於判斷ICH血腫擴大。經培訓後，CTA點徵可很好識別，同時提示仍在出血的可能性很大，遠期血腫擴大風險很高，臨床預後較差。CTA點徵也可提示血腫清除過程中的出血，一項回顧性研究認為，與內科保守治療相比，手術治療的腦出血患者出現CTA點徵預示更低死亡風險。
如果造影劑在到達漏出點時成像時間不足，CTA點徵很容易漏檢，當CTA成像包括動脈晚期、靜脈早期以及延遲像時，點徵更易檢出。一項meta分析顯示，腦出血發病數小時內行CTA檢查，點徵檢出率更高。包括靜脈期的多模態CTA也可增加點徵檢出率。
CTA早期（動脈期）檢出點徵與血腫擴大風險增加相關，預示更強出血。儘管動態CTA及CTP更易檢測造影劑外滲，是為更優檢測手段，但與單相或多模態CTA相比，前者輻射更高。目前為止，臨床並未將CTA點徵納入腦出血患者的管理中。
3. 預後評分
ICH評分是最常用的預後評分，包括人口學及臨床信息，如出血部位及體積，是否合併腦室出血。儘管其他評分也在使用，但都不能真正更好預測預後，特別是早期死亡風險。其中問題在於，作為腦出血的突出特點，意識喪失使得神經功能評價如NIHSS評分更為複雜。意識狀態改變同時也與癲癇發作、脫水、腦損傷、呼吸障礙導致的腦組織缺氧甚至心臟驟停相關。
部分評分雖然包括CTA點徵或其他平掃CT上預測血腫擴大的徵象，但其對臨床表現（包括神經功能缺損程度）及血腫參數（血腫體積，有無腦室出血）這些預示臨床以後的指標的評價欠佳。
4. 病因分類
自發性腦出血的主要危險因素包括年齡、男性、高血壓、藥物濫用、過量飲酒（特別是酗酒）、飲食習慣（如高鹽攝入、水果及新鮮蔬菜食用較少）以及基因，首先影響內皮完整性。血管危險因素為其潛在病因，真正潛在的病理機制（如小血管病、澱粉樣血管病變或其他血管畸形）並不明確或尚未發現。自發性腦出血機制多樣，因此臨床醫師需尋找病因，最常見為深穿支血管病及散發性腦澱粉樣血管病。
5. 深穿支血管病變或動脈粥樣硬化
通常稱為高血壓性腦出血。深穿支血管病變或動脈粥樣硬化為腦出血的主要病因，出血位置以基底節、丘腦、腦幹多見。多少腦實質出血與高血壓相關，又有多少與澱粉樣變相關目前尚不清楚。因為缺乏明確診斷標準，臨床醫師需謹記，危險因素不需也不足以推定腦出血起源於動脈粥樣硬化。
血管病變有兩種表現形態：出血或堵塞，臨床醫師需搜尋慢性腦損傷的標誌：腦白質病變，腔隙性梗死，腦微出血，位於基底節或腦幹的陳舊出血灶。MRI特殊序列如FLAIR序列、GRE T2*序列或SWI序列可用以檢出這些慢性靜止性病灶（圖1）。當缺乏動脈粥樣硬化證據時，即使老年患者合併高血壓，臨床醫師也應尋找其他病因，特別是小的深部動靜脈畸形，因其可從外科治療中獲益。
圖1 MRI軸位
A圖：FLAIR像示深穿支血管病表現為廣泛白質高信號（綠箭頭）以及右側基底節區腔隙性梗死灶；
B圖：T2*序列示深穿支血管病表現為左側深部腦出血（綠三角箭頭）及右側深部微出血（紅箭頭）
5. 腦澱粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy CAA）
CAA表現為Aβ蛋白沉積於皮層及軟腦膜血管壁，為腦葉出血的常見病因。實際上，CAA與高達9%的年出血複發率相關，合併廣泛多發皮層鐵沉積患者年出血風險高達26%。這類病人同時合併較高認知功能下降及痴呆風險。
基於MRI的改良Boston評分對CAA診斷具有很高特異度及敏感度，其變量包括年齡高於55歲，既往一次腦葉出血或腦葉微出血或皮層鐵沉積。愛丁堡CT及基因診斷標準包括3個變量：平掃CT可見蛛網膜下腔出血及指樣血腫，APOE基因陽性，則提示CAA可能。當患者存在MRI禁忌、不能耐受或難以獲取時，愛丁堡標準可用於指導診斷、預後及治療決策的制定。因難以獲取組織標本，活體診斷CAA較為困難，同時，缺乏有效的治療手段，此類患者的管理與其他類型腦出血患者無異。但其主要臨床困境在於，如何平衡高危患者抗凝及再啟抗凝治療的獲益及風險。
6. 其他病因
儘管CAA及深穿支血管病為多數（約80%）非外傷性腦出血患者的潛在病因，臨床醫師仍需探尋其他坑病因（表2）。這些病因學緊急治療，如靜脈竇血栓形成患者需強化抗凝治療。
護理組織
腦出血為臨床急症，多數患者可從早期積極治療中獲益。積極治療包括心電監護、吞嚥困難篩查、生命體徵支持（包括控制高血糖等）以及隨時干預神經功能惡化、併發症以及不良事件。需危重護理的患者，如機械通氣或腦室引流患者，最好進入重症監護單元。所有患者均應進入卒中單元，以減少死亡及殘疾風險。一項入組13項隨機對照研究的meta分析顯示，與急性腦梗死相比，腦出血患者在卒中單元接受治療可降低20%不良預後風險。
1. 血壓管理
腦出血後高血壓較為常見，多種因素可作用於血壓的波動，包括急性應激性血壓升高，既往血壓變異或收縮壓高峰都可誘導事件的發生。高血壓（SBP＞140mmHg）與血腫擴大及預後不良相關，早期強化降壓可降低血腫擴大風險，從而提高臨床預後，由此可見，早期降壓似有道理。然而，各項研究結果並非如此。
INTERACT 2研究納入2829例輕至中度腦出血患者，研究最終顯示，發病數小時內強化降壓（SBP＜140mmHg）較標準降壓（SBP＜180mmHg）功能預後更佳，健康相關生活質量更優。但隨後的ATACH-II研究並未顯示強化降壓所致獲益，反而增加治療相關腎臟損傷。這一相悖結果主要源於二者對血壓的處理不同。INTERACT 2研究要求在數小時內降壓即可，所選藥物多樣，而ATACH-II研究只選用尼卡地平降壓，強化更為積極。
包括上述兩項研究及其他小樣本研究的系統綜述及meta分析顯示，早期強化降壓並無獲益，儘管其可適度降低血腫擴大，但INTERACT 2及ATACH-II研究均未發現早期強化降壓對血腫擴大的影響。其他研究則顯示了早期強化降壓的間接作用。INTERACT 2研究的二次分析顯示，抗血小板聚集治療的患者發病早期接受降壓治療，血腫擴大風險下降。而且，抗凝相關腦出血患者早期降壓治療至少與使用逆轉劑同樣有效。一項應用止血劑的研究顯示，將基線收縮壓降至170mmHg可有治療獲益。
因此，推薦多數腦出血患者早期強化降壓（發病6小時內SBP降至130-140mmHg）的證據充分且合理，這一推薦可行、安全且有功能獲益。但對於不同亞組患者仍需更多研究證實：發病＜1h患者；進行外科手術患者；合用止血劑或抗凝逆轉劑患者。
高收入國家約1/4腦出血患者發病前使用抗血小板聚集藥物。這類患者因血腫擴大風險高且預後更差。通過輸血替換無功能血小板等止血措施看似有所獲益，但一項納入190例應用抗血小板聚集藥物的腦出血患者（發病6h內入組）的隨機對照研究顯示，輸注血小板增加不良預後風險。因此抗血小板聚集藥物相關腦出血患者避免輸注血小板是合理的。
3. 抗凝相關腦出血
約15%腦出血與抗凝治療相關。與其他顱內出血相比，華法林相關腦出血血腫體積更大，血腫擴大風險更高，臨床預後更差。新型口服抗凝藥較華法林相比腦出血風險更低，但與非抗凝相關腦出血患者相比，前者所致腦出血臨床預後更差，雖較華法林相關腦出血預後稍好。
時間就是大腦同樣適用於抗凝相關腦出血患者，此類患者應儘快接受逆轉劑。華法林相關腦出血患者，入院INR≥1.4者，4因子凝血酶原複合物較新鮮冰凍血漿更優。儘管支持證據不足，但仍推薦注射維生素K。逆轉治療應儘快使INR降至1.4以下。發病24小時內需每隔3-6h監測INR，儘早發現凝血障礙反彈，及時給予逆轉劑。對於口服新型抗凝劑患者，如果可行，建議應用逆轉藥物。逆轉劑缺乏時可用4因子凝血酶原複合物。
應用止血劑可減少早期血腫擴大，發病4h內應用最多的是重組VIIa因子（recombinant factor VIIa， rFVIIa）。一項主要臨床研究顯示，80mg/kg可顯著降低血腫擴大，但並未轉化為臨床獲益，同時增加血栓事件風險。進一步分析這一研究發現，只有發病2.5h，小出血且不伴腦室出血患者可從中獲益，但識別這一亞組患者及rFVIIa的過高花費均限制了這一治療措施。
兩項尚未發表的研究發現，存在CTA點徵的血腫擴大風險高的腦出血患者並未因應用rFVIIa而降低血腫擴大風險。該項研究未見獲益的原因在於rFVIIa應用延遲，研究中約半數患者在發病3小時內應用rFVIIa。另一項來自加拿大的研究（SPOTLIGHT, NCT01359202）顯示，多數血腫擴大發生於基線與入院CT之間，而非24h隨訪CT時。這一結果說明，血腫擴大活躍且早發，有時可見於24h內，隨後快速停滯，呈對數模型。
TICH-2研究入組發病8h內的腦出血患者2325例，對比靜注氨甲環酸（1mg團注，隨後8h內靜注1mg）與安慰劑作用，該研究並未發現氨甲環酸在90d功能預後方面的獲益，但可明顯減少7d死亡率及惡性不良事件，降低基線至24d平掃CT間血腫擴大風險。TICH-2研究雖不足以證明氨甲環酸獲益，但其安全性及低價使之成為腦出血治療的可選方案。
併發症
1. 癲癇
腦出血後癲癇風險較高（約5-10%），高於急性腦梗死及蛛網膜下腔出血。早發癲癇（＜7d）由腦出血所致的組織損傷所致，並不影響恢復。不推薦使用預防性抗癲癇藥物，因其獲益風險間的平衡點尚不明確。對於早發癲癇患者，應給予3-6個月抗癲癇治療，以預防後續癲癇發作。CAVE評分可用以評價晚發癲癇（＞7d）風險，變量包括皮層受累（C）、年齡＜65歲（A）、小出血（V）及早發癲癇（E），抗癲癇藥物治療原則同其他類型癲癇患者。
2. 腦水腫
血腦屏障破壞，腦脊液及蛋白滲出導致腦出血後水腫，可見於發病數天後，並逐漸增大，進一步損傷腦組織。早期水腫形成（發病數小時內）涉及靜水壓升高及血腫回縮，血漿自血腫中滲入組織間隙。第二階段（數天）包括凝血級聯反應及血栓形成，導致炎症細胞浸潤，間質細胞增殖，瘢痕形成，逐漸進展為血腦屏障破損處的炎症反應及白細胞浸潤。血紅蛋白破壞及鐵釋放為此階段腦組織損傷的主要因素。
現有腦水腫治療手段（激素，甘露醇，甘油及過度換氣）均不能有效降低顱內壓或預防血腫周圍水腫（圖2）。非隨機實驗顯示高張鹽水及亞低溫療法可能降低血腫周圍水腫。目前關於降低炎症反應的治療策略（NCT02175225）及去骨瓣減壓術（NCT02258919）的研究尚在進行。
圖2 腦出血發病8d後平掃CT，軸位：右側深部血腫（紅箭頭），軸位環以血腫軸位水腫（綠箭頭），伴佔位效應及中線移位
顱內壓升高的作用尚不清楚，其並非出血死亡的直接原因，可能與昏迷病人的死亡相關，目前尚無報道顱內壓升高與長期預後相關。但現有觀察性研究顯示，顱內壓升高並非不常見，升高超過20-30mmHg與幕上腦出血的昏迷患者及梗阻性腦室出血及導管引流患者早期死亡及不良預後明顯相關。
指南推薦昏迷、小腦幕切跡疝、大量腦室出血或腦積水患者行侵入性顱內壓檢測，外傷性顱腦損傷患者經驗性應用。人們更多關注動態腦血流自動調節及個體化治療。儘管一項大型群集交叉研究顯示，平臥與坐位對急性腦梗死預後並無影響，但對於大量腦出血患者，推薦坐位，因其可能降低顱內壓，提高心肺功能。
3. 靜脈血栓形成
與其他制動病人相同，腦出血患者靜脈血栓形成風險較高，腦出血後需儘快採取措施。一項大型臨床研究顯示，間斷充氣加壓可減少深靜脈血栓形成，提高生存率，但另一項研究則顯示，彈力襪無效且有害，建議禁用。發病數天內臨床常用間斷充氣加壓；對於長期制動患者，低分子肝素或肝素至少需在24-48h後應用，因其可加重再出血風險，導致不良預後。
外科手術
1. 開顱血腫清除
儘管尚無隨機研究支持，對於因腦幹受壓導致症狀快速惡化患者行手術清除血腫是可行的。對於幕上腦出血，早期（發病24h內）行標準開顱血腫清除可提高惡化病人生存率，但對深昏迷及較為平穩患者獲益不明。
首個外科治療腦出血的臨床研究顯示，與保守治療相比，早期手術並無整體獲益。另一項入組特殊類型（GCS評分8-15分，無腦室出血）幕上腦出血（皮層距離＜1cm）患者的研究顯示，與最佳內科治療相比，早期手術對不良預後（6月死亡及致殘）並無獲益。一項個體化數據的meta分析顯示，手術治療中度獲益，最佳獲益見於50-69歲，治療較早（發病8h內），中等大小出血（20-50mL），意識水平下降但仍有應答（GCS評分9-12分）的患者。進一步亞組分析顯示，腦葉出血及腦室出血患者行開顱血腫清除並無明顯獲益。
2. 腦室外引流
腦室出血為腦出血預後不良的獨立危險因素，出血可致炎症性腦膜炎及腦積水，腦室出血體積越大則預後越差。腦室外引流，伴或不伴溶血藥物（阿替普酶等）灌洗，均可因快速清除腦室積血而提高意識水平進行性下降的惡化患者的生存幾率。但目前何種體積腦室出血應行腦室外引流尚無統一標準，各國引流率差異巨大。各項臨床研究顯示，腦室外引流並無明顯功能獲益，主要原因在於其對腦出血導致的組織損傷缺乏獲益，以及對腦室出血的引流不夠充分。其他可行治療措施包括腰大池引流及其他定向腦室手術技術。
3. 微創手術
微創手術，指平掃CT引導下性導管或探針穿入以減輕血腫壓力，在中國應用較多。微創手術技術多樣，微創手術技術多樣，深部腦出血應用日漸增多，可減少進入血腫時對腦組織的損傷。數項對比立體定向穿刺及內鏡下引流與其他外科治療手段的meta分析顯示，微創手術可提高預後。相對平穩患者行微創手術及溶栓藥物灌洗減壓是否能減輕血腫毒性作用，提高臨床以後尚在研究，神經外科技術包括不使用溶栓劑的內鏡抽吸及超聲引導下的微創手術，相應臨床研究尚在進行。
二級預防
腦出血復發風險很高，每年約5%。數項研究均證實血壓降低（SBP＜140mmHg）對腦出血及其他血管疾病的二級預防作用，同等程度血壓下降於腦出血的獲益更高於腦梗死。血壓與腦出血間存在明顯流行病學相關，在亞洲人群中更為明顯。強化降壓（SBP＜130mmHg甚至＜120 mmHg）的獲益是否超過其潛在心臟及腎臟損傷，是否所有腦出血類型均可自降壓治療中獲益，如何降壓並維持，這些問題仍需進一步隨機試驗驗證。
患者本身、背後家庭及臨床醫師自然都會關注腦出血倖存者的復發風險。然而，患者缺血性腦梗死風險通常也很高，此時出血後的抗血小板聚集治療策略必然面臨兩難困境。目前關於評價腦出血前既已應用抗血小板聚集治療患者出血後重啟治療獲益風險比的研究尚在進行中，這些研究認為，對於多數腦出血患者而言，缺血性腦血管病風險更高於再發出血風險。截至目前為止，僅觀察性數據可用以指導治療，這些數據均傾向於再啟抗血小板聚集治療，因其對缺血性腦梗死的預防作用明顯大於出血風險。
當然，獲益風險比取決於腦小血管病嚴重程度，合併大量微出血的患者較深穿支血管病患者出血風險更高。其他血管危險因素的管理包括戒菸、血糖管理、定期鍛鍊、參加社會活動以及低鹽飲食。目前高動脈粥樣硬化性疾病風險患者降脂治療的獲益是否可被其潛在增加的出血風險抵消目前尚存爭議，對於在預防動脈粥樣硬化性疾病方面可有明顯長期獲益患者建議應用他汀治療，他汀治療是否會提高腦出血功能獲益目前尚不清楚。對於房顫患者同樣面臨如此困境：腦出血患者是否開始抗凝治療，相關臨床試驗正在進行。
總結
證據明確的腦出血治療策略包括積極制定治療方案、積極支持治療、早期血壓管理以及作為生命支持的手術治療。內科治療要更早，特別是血腫擴大風險較高患者的血腫治療策略。時間就是大腦同樣適用於腦出血患者。對於超過時間窗或時間窗不明患者可用多模態CTA等新技術檢測CTA點徵。腦出血的最佳治療是預防以及以社區為單位的有效監測、管理、控制高血壓，對於高危患者將有更多獲益。
醫脈通編譯自：Charlotte Cordonnier, Andrew Demchuk, Wendy Ziai, Craig S Anderson.Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet 2018; 392: 1257–68.
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