導讀
含鉑雙藥化療雖然仍是當前國內驅動基因陰性患者一線治療的標準方案，但從療效方面來看，化療的發展已進入了平臺期，無法為患者帶來更長遠的獲益。
眾所周知，化療和免疫治療具有多種協同機制，免疫檢查點抑制劑（ICI, immune-checkpoint inhibitors）在一線聯合化療治療非小細胞肺癌在多項大型臨床試驗中均取得了成功。該方案雖然在研究人群中展現了卓越的療效，然而這種聯合方法提升的有效性是以增加副作用為代價的。因此，和免疫治療面臨的問題一樣，該聯合方案也缺乏可靠的臨床獲益預測指標。
近日，中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊在Journal for immunotherapy for cancer（IF 8.34）上發表了文章，通過系統性回顧和meta分析，探究ICI聯合化療在一線治療非小細胞肺癌上對比單純化療的優勢人群和臨床獲益預測指標。
該研究納入分析了6項PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療的臨床試驗，總計3144名患者。這也是目前第一項專注於免疫聯合化療對比單純化療在晚期NSCLC患者群體療效的Meta分析。
這6項研究分別是：Keynote-189，Keynote-021，Keynote-407，Impower 150，Impower 131和Checkmate 227。重點評價聯合方案中各類臨床指標與PFS，OS，ORR和安全性之間的關係。
在這6項研究中，包含了4項PD-1抑制劑，2項PD-L1抑制劑。3項試驗人群為非鱗非小細胞肺癌，2項試驗人群為鱗癌，還有1項既包括了鱗癌也包括了非鱗非小細胞肺癌。具體的研究及患者基線特徵見表1。
表1
該研究的主要結論為：
➤ 無論患者的PD-L1表達水平如何，聯合方案在改善患者PFS,OS和ORR方面有顯著的統計學差異。
➤ 能夠有效預測聯合方案優於單純化療方案的臨床指標及對應的有效性指標分別為：
PD-L1表達水平——PFS；
ICI種類（PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑）——ORR；
組織學分型，年齡，性別和ICI種類——OS
➤ 在安全性方面，聯合方案無論在3級或以上AE發生率，AE導致的治療中斷髮生率，免疫介導的AE發生率上均高於單純化療。
這也再次驗證了該觀點——相比單純化療，免疫化療聯合方案所提升的有效性是以增加更嚴重的治療相關副作用為代價的。因此通過進一步研究找到聯合方案的優勢人群是非常重要的。
1、IO-chemo聯合方案的獲益確切
● 就PFS來看，聯合方案能顯著降低疾病進展（HR,0.62，P＜0.01）；
● 就OS來看，聯合方案也能顯著降低死亡風險（HR,0.68，P=0.02）；
● 就ORR來看，聯合方案能顯著提升有效率（pooled RR 1.56，P＜0.01）
2、PFS，OS，ORR亞組分析臨床獲益指標
➤ PFS的獲益能且僅能夠通過PD-L1 表達水平預測。在所有PD-L1表達水平人群中（包括PD-L1表達小於1%人群），均可觀察到PFS獲益。且隨著PD-L1表達水平增加，獲益的趨勢更加顯著。值得注意的是，通過PD-L1 表達水平預測OS（P=0.057）和ORR（P=0.232）方面的獲益並不具有統計學上顯著差異。
➤ OS的獲益能夠從多個指標來預測，主要是患者的一些基線特徵，包括：
● 組織學分型，非鱗癌獲益趨勢更顯著(非鱗癌HR 0.61 vs 鱗癌 HR 0.79，P=0.025）；
● 年紀，年紀輕的患者獲益趨勢更顯著（＜65歲，HR 0.46 vs ≥65歲，HR 0.69，P=0.038）；
● 性別，女性患者的獲益趨勢更顯著（女性HR 0.32 vs 男性 HR 0.69，P＜0.001）；
● ICI種類，採用PD-1抑制劑的患者獲益趨勢更顯著（PD-1抑制劑 HR 0.56 vs PD-L1抑制劑 HR0.85，P＜0.001）
➤ ORR的獲益能從ICI種類中預測，選用PD-1抑制劑ORR獲益趨勢更顯著（PD-1抑制劑 RR1.81 vs PD-L1抑制劑 RR 1.27，P＜0.001）。
3、安全性分析
相比單純化療，聯合方案顯著增加了3級或以上AE發生率，因AE導致的治療中斷髮生率，免疫相關嚴重AE發生率，免疫介導AE發生率以及免疫介導的3級或以上AE發生率。
小結
免疫聯合療法的興起，正是為了提升患者對免疫單藥治療的有效率。在keynote-024和keynote-042研究中，pembro單藥治療PD-L1 TPS＞50%的患者確實能給該類患者帶去顯著的總生存獲益。但在PD-L1 TPS1%—49%的人群中，卻無法觀察到具有統計學差異的顯著生存獲益。不幸的是，真實世界中，臨床上PD-L1 TPS＞50%的患者的比例並不高。
總而言之，相比一線單純化療治療方案，免疫聯合化療作為一線治療晚期NSCLC能夠將疾病進展風險下降38%，將患者死亡風險降低32%，且能將治療的客觀緩解的可能性提高56%，但同時聯合方案又顯著增加了AE發生的可能性。
這篇文章通過Meta分析橫向分析了6項隨機對照臨床試驗，因此打通了6項彼此獨立研究之間數據的壁壘，共納入了3000餘例患者。但同時該研究也存在一些侷限性，例如蒐集的數據均基於公開發表的結果，而非來自參與試驗患者的具體數據，因此亞組分析的結果不具有能反應客觀現實的確定性。
此外，由於納入試驗的病人均經過了試驗發起單位的高度挑選，因此可能無法反應真實世界中大多病人在使用免疫聯合化療方案時真實狀態。但是，該分析對聯合療法中PFS和ORR的獲益趨勢是肯定以及確定的。
如何優化化療方案，針對不同方案優選合適的人群，如何基於安全性和有效性的兩方面權衡一線免疫聯合化療方案，是未來我們需要重點關注的地方。
閱讀更多 醫脈通 的文章
