Science：過渡金屬做不到的偶聯，“磷”做到了

利用兩個芳香基團的交叉偶聯合成聯芳基化合物是製藥工業中最為常見的反應之一。比如吡啶和二嗪偶聯形成的雜聯芳基結構是許多藥物分子及生物活性分子中的藥效團（圖1A），這些雜環結構通常在藥物-受體結合中起關鍵作用，並對分子的極性、水溶性及抗氧化代謝能力具有重要影響。過渡金屬催化的交叉偶聯反應可高效地實現芳基-芳基的偶聯過程，自19世紀70年代以來，鈀催化的交叉偶聯反應，如Suzuki、Heck、Stille、Negishi、Hiyama、Kumada–Corriu等反應為構築碳-碳鍵形成聯芳香烴構築提供了高效方法，這些反應通常具有良好的選擇性，催化體系也較為穩定。2010年，Heck、Suzuki、Negishi等三位化學家因在鈀催化的交叉偶聯反應中做出了卓越的貢獻獲得了諾貝爾化學獎。除此之外，Ni、Cu等其他過渡金屬催化劑在芳基-芳基偶聯反應中同樣具有重要的應用。

然而，這些催化過程往往對雜芳基-雜芳基的偶聯效果不理想，尤其是複雜的底物分子。傳統的雜聯芳基化合物合成的方法往往採用滷代吡啶與親核的雜芳基硼酸、錫基烷烴和有機鋅或鎂試劑等交叉偶聯前體來製備，最少需要三步反應（圖1B），不僅要面對諸如催化劑中毒和原料分解等問題，交叉偶聯前體的製備方法也相對有限。藥物分子通常具有多個反應位點及複雜的官能團，如具有鹼性的氨基可干擾催化劑活性影響反應順利進行。雖然簡單的雜芳基鹵化物可直接製備或購買，但一些藥物分子中常見的吡啶和二嗪等雜環的直接和選擇性的鹵化仍然是懸而未決的挑戰性難題。目前，雜芳香烴的交叉脫氫偶聯雖然也表現出潛在的應用前景，但僅限於特定的吡啶組合，還不適用於複雜環境（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 13577.）。因此，發展普適而有效的雜芳基-雜芳基偶聯反應十分必要。

圖1.（A）含有雜聯芳香基的藥物；（B）已知的雜聯芳基化合物的合成方法。圖片來源：Science

近日，美國科羅拉多州立大學的Andrew McNally教授與英國牛津大學的Robert Paton教授合作，發現作為配體而聞名的膦配體竟能夠完成過渡金屬催化劑難以實現的雜芳基-雜芳基偶聯。該配體偶聯反應無需使用諸如雜芳基鹵化物或硼酸作為偶聯底物，而是通過區域選擇性地依次取代每個雜環中N對位的C-H鍵形成C-P鍵，產生雙氮雜磷鎓鹽，隨後在酸性醇溶液的引發下發生配體偶聯過程，形成雙雜環偶聯產物。相關研究成果發表在Science 上。

Andrew McNally教授（左）與Robert Paton教授（右）。圖片來源：Colorado State University / University of Oxford

該方法分為三個階段，如下圖所示，階段A：第一個雜環2-苯基吡啶與Tf₂O在低溫下形成中間體吡啶三氟甲磺酸鹽，二苯基烷基膦1與其混合，選擇性在N的對位發生反應，形成去芳構化中間體Int-I，在2當量DBU的作用下，Int-I先消除三氟甲磺酸陰離子形成Int-II，然後消除丙烯酸甲酯以形成雜芳基磷2a；階段B：2a作為親核試劑與另一個吡啶形成雙雜芳基鏻鹽3a；階段C：在80 ℃的EtOH中，加入2當量的HCl即可以優異的產率形成雜聯芳基化合物4a，副產物為二苯基氧膦。

圖2. 通過膦配體偶聯反應合成雜聯芳基化合物的思路。圖片來源：Science

作者通過實驗和理論計算探究了雜芳基-雜芳基偶聯選擇性產生的原因和配體偶聯過程的動力學。計算預測分子內配體偶聯過程通過P(V)中間體Int-III逐步進行，並且在

圖3. 膦配體偶聯的機理研究。圖片來源：Science

作者隨後對底物的適用範圍進行了考察，選擇一系列吡啶及二嗪類化合物探究不同官能團及取代基對反應結果的影響該偶聯反應對吡啶的4位具有優先選擇性，當4位存在取代基時，則選擇性與2位偶聯。使用這種策略可以獲得各種4,4'-聯吡啶（4b-4f）；酯、三氟甲基、甲氧基以及通常在金屬催化反應中較為敏感的鹵化物等官能團都可以兼容。2-吡啶基和喹啉基硼酸在金屬催化的Suzuki偶聯反應過程中經常分解，而利用該反應可順利製備2,2'-偶聯的產物4h和4i。

作者還建立了一套通用的反應規則，當2-取代的吡啶與3-取代的吡啶發生偶聯時，成鹽順序尤其重要。2-取代的吡啶應轉化為相應的膦，並在階段B中與3-取代的吡啶一起用作親核試劑。以4b為例，如果在步驟B中使用雜芳基膦2b'，則不形成鹽3b。2-三氟甲基、4-烷基或芳基取代基和2,6-二取代的吡啶在形成雜芳基膦及成鹽時較為困難。具有超過兩個吸電子或給電子取代基吡啶及二嗪作為底物參與反應產率可能較低或無法順利反應。溴代或碘代吡啶可發生脫滷，而氯代或氟代吡啶則無此過程。而含有吸電子取代基的吡啶作為底物時，使用EtOH/HCl可導致乙氧基化，需將HCl換作TsOH。當分子含有遇乙醇易分解的官能團如酰胺和酯時，使用三氟乙醇作為溶劑較為合適。

圖4. 底物適用範圍的考察及通用的反應規則。圖片來源：Science

雖然該反應需要使用化學計量的膦，但與過渡金屬相比膦試劑較為廉價，而且該反應具備優異的官能團兼容性，可用於具有各種官能團的化合物，例如胺和氯化物，而過渡金屬催化劑很難實現。對於複雜氮雜芳香烴的偶聯，該策略在精準形成雜聯芳基鍵的同時容許額外的飽和或不飽和氮雜環存在。抗過敏藥氯苯那敏和氯雷他定、抗菌藥喹喔啉、關節炎用藥艾託考昔、抗腫瘤藥伊馬替尼等具有挑戰性的分子也是該方法的合適底物，表現了該方法用於藥物發現領域的巨大潛力。

圖5. 複雜分子的雜聯芳基合成。圖片來源：Science

麻省理工學院的有機化學家Alexander Radosevich評價該研究“成功地將主族化學中的深奧轉化用於有機合成”。Astex Pharmaceuticals的首席科學官David Rees預測這一反應對製藥行業將很有吸引力，他說“雖然該方法尚未用於製造已知藥物，但作者已經表明該方法適用於含有極性官能團的類藥底物，並且他們已經用它來合成藥物的雜聯芳基衍生物，而這些衍生物用現有方法難以獲得。”德國馬克斯普朗克煤炭研究所的催化化學家Josep Cornella稱其為美麗而優雅的方法，並指出“我非常肯定藥物化學領域的人會喜歡這種方法，現在的挑戰是實現你想要的每一個交叉偶聯，如果他們能找到一種方法來實現吡啶的3位偶聯，那就太棒了。”McNally教授表示，他相信該反應將有助於藥物化學家迅速構建複雜的候選藥物。另外，McNally還說，“我們實驗室的一個主要目標是製藥業中的任何人進入實驗室都願意試一試我們的化學反應。如果有人願意用它們來發現藥物先導化合物，那將是一個不可思議的勝利”。目前，該團隊正在研究如何發展C(sp

原文

Heterobiaryl synthesis by contractive C–C coupling via P(V) intermediates

Science, 2018, 362, 799, DOI: 10.1126/science.aas8961

導師介紹

Andrew McNally

http://www.x-mol.com/university/faculty/1951

Robert Paton

http://www.x-mol.com/university/faculty/2659

1. Reaction couples aromatic molecules with phosphorus rather than metal. C&EN

https://cen.acs.org/content/cen/articles/96/i46/Reaction-couples-aromatic-molecules-phosphorus.html

2. Arming drug hunters, chemists design new reaction for drug discovery. Phys.org

https://phys.org/news/2018-11-arming-drug-hunters-chemists-reaction.html

3. Phosphorus beats palladium in connecting nitrogen rings. Chemistry World

https://www.chemistryworld.com/research/phosphorus-beats-palladium-in-connecting-nitrogen-rings/3009760.article

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