文章来源：中华胃肠外科杂志,2019,22( 1 )
【接上文】
五、胃癌放化疗
从辅助放化疗INT-0116研究到新辅助放化疗CROSS研究，针对胃癌放化疗联合应用的模式一直在不断地探索中。2018年发表的CRITICS研究纳入了ⅠB至ⅣA期可切除的胃及食管胃结合部癌的患者，所有患者接受新辅助放化疗联合外科手术，术后随机分为放化疗联合组与单纯化疗组；研究结果显示：与单纯化疗相比，联合放化疗未能显示出明显的生存获益；单纯化疗组的OS为43个月，联合放化疗组的OS为37个月（P=0.90）；单纯化疗组的3和4级不良反应发生率分别为48%（113/233）和9%（22/233），联合放化疗组的3和4级不良反应发生率则分别为41%（101/245）和4%（10/245）；与术后化疗相比，术后放化疗并未改善患者总体生存率。
究其原因：
其一，放疗为局部治疗手段，术前化疗加之胃癌根治术使原发灶得到完整切除后，再次使用局部治疗可能会降低局部复发率，但无助于消灭微转移的肿瘤细胞；
其二，由于研究开始之际腹腔镜探查还不是标准治疗流程，腹腔镜探查率约为10%，这可能影响外科手术的出组率。而针对放化疗联合治疗的研究并未停止，基于紫杉醇的CRITICSⅡ（NCT02931890）研究业已启动。
2010年，ToGA研究成为胃癌靶向治疗的里程碑，曲妥珠单抗成为HER-2阳性晚期胃癌患者的一线治疗。2014年，REGARD和RAINBOW研究使得雷莫芦单抗成为晚期胃癌患者二线治疗的标准方案。2016年，李进教授的研究使得阿帕替尼成为晚期胃癌三线治疗的标准方案。但靶向治疗的研究并非一帆风顺，EXPAND、REAL3和AVAGAST研究的失败，使学者们再次认识到相关分子标志物及适应人群选择的重要性。
1．HER-2抑制剂：
2018年，JACOB研究也发布了其研究结果。研究纳入HER-2表达强阳性的晚期胃癌患者，结果显示：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗组的OS为17.5个月，曲妥珠单抗联合化疗组的OS为14.2个月，两组间差异无统计学意义（P=0.057）。虽然帕妥珠单抗在乳腺癌中取得成功，但胃癌HER-2表达存在异质性，且表达较弱及膜染色不完整等原因，帕妥珠单抗组并未显示出明显的生存获益。
2．PARP抑制剂：
2018年的GOLD研究纳入接受一线化疗后、或一线化疗期间进展的晚期胃癌患者，对比奥拉帕尼（PARP抑制剂）联合紫杉醇和紫杉醇单药。在全人群中，奥拉帕尼组OS为8.8个月，紫杉醇组为6.9个月（HR=0.79，P=0.026）；在毛细血管扩张性共济失调突变基因（ataxia telangiectasia mutated gene，ATM）阴性人群中，奥拉帕尼组和紫杉醇组的OS分别为12.0个月和10.0个月（HR=0.73，P=0.25），奥拉帕尼组未显示出生存获益。奥拉帕尼在二期研究中（Study 39）显示出有效性，尤其是在ATM阴性的人群中。
其原因可能是：GOLD研究中奥拉帕尼的剂量是100 mg，而Study 39中是300 mg；PARP抑制剂在其他肿瘤类型中的研究表明，BRCA突变状态或参与同源重组修复的基因突变与PARP抑制剂治疗后的疗效提高有关，但在GLOD研究中这些关系尚不清晰，需要进一步分析。
与既往治疗手段不同，免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统和解除免疫抑制来对抗肿瘤。现已成为重要的肿瘤治疗手段。做出开拓性贡献的美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑也因此获得了2018年诺贝尔生物医学奖。胃癌因异质性较强、肿瘤的突变负荷不够高以及致病性突变不明确等原因，免疫治疗研究相对滞后，而2018年是胃癌免疫治疗取得突破成果的一年，CFDA也批准了帕姆单抗和纳武单抗用于胃癌的治疗。
1．帕姆单抗：
2018年，KEYNOTE-059研究Cohort 1纳入了接受过二线或多线治疗的胃癌患者，评估帕姆单抗200 mg治疗的安全性和有效性，结果显示，ORR是11.6%，依据PD-L1的表达程度对患者进行分层，PD-L1高表达组的ORR为15.5%，低表达组为6.4%。对比三线阿帕替尼治疗，帕姆单抗提高了ORR，但OS和PFS是否延长还有待后续结果的验证。
同时，该研究相关的三期研究也已经启动（NCT02872116和NCT02743494）。本年度另一项重磅研究KEYNOTE-061结果显示：帕姆单抗与标准二线治疗紫杉醇进行对比，未显示出明显的生存获益：两组OS分别为9.1个月和8.3个月（HR=0.82，P=0.042 1），PFS分别为1.5个月和4.1个月（HR=1.27），帕姆单抗组的安全性方面明显好于紫杉醇组；此外，亚组分析显示，PD-L1高表达或MSI-H的患者可能从帕姆单抗治疗中获益。
2．纳武单抗：
CheckMate-032研究纳入了转移性食管胃结合部癌二线治疗失败后，使用纳武单抗3 mg/kg、纳武单抗1 mg/kg联合伊匹单抗3 mg/kg和纳武单抗3 mg/kg联合伊匹单抗1 mg/kg这3组治疗的安全性和有效性，结果显示：3组的ORR别为12%、24%和8%，1年的PFS分别为8%、17%和10%，1年的OS分别为39%、35%和24%，3~4级不良反应发生率分别为17%、47%和27%；此外，ORR与PD-L1的表达情况无关。纳武单抗1 mg/kg联合伊匹单抗3 mg/kg组虽然显示了良好的ORR及生存获益，但3~4级不良反应发生率高达47%，使得该方案的实际应用受到了限制。
目前，免疫检查抑制剂、非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法都显示出了不错的临床应用前景，联合靶向治疗和化疗等方式提高疗效，将可能是未来的方向。
八、展望
2018年，CONCORD-3全球癌症生存调查更新显示，韩国和日本胃癌患者的5年生存率高达68.9%和60.3%；虽然我国胃癌的5年生存率由2000年的30.2%提高到了2014年的35.9%，但与韩国和日本还存在差距，仍然任重而道远。
回眸2018年，全球胃癌研究硕果累累，国内同道也取得了令人瞩目的成绩。展望未来，我国胃癌领域的原创性、引领性高质量研究仍需要加强。外科治疗需进一步加强精细及合理化，降低并发症发生率、改善患者的生活质量；以临床实际问题为核心积极开展临床研究，加强多中心合作，规范和统一各中心的治疗模式及水平；加强胃癌全国性数据平台的建设，为临床研究及诊治的更新提供有力的数据支持；深化分子生物学及交叉学科研究，加强交叉学科平台建设，为精准治疗提供理论支撑；加强国际合作，积极参与国际性研究课题，学习先进经验，提高研究质量，扩大国际学术影响力。综上，相信各位同道的一致努力必将会引领我国胃癌的诊治迈向精准，更好地服务于患者。
参考文献【略】
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