西漢收復河南地的第二年，匈奴軍臣單于死，其弟左谷蠡王伊稚斜自立為單于，發兵攻破軍臣單于太子於單。於單兵敗降漢，漢武帝封其為涉安侯，不久死於漢。
伊稚斜單于即位後，對西漢邊郡進行了更加頻繁的襲擾。
武帝元朔三年（公元前126年）夏，匈奴萬騎侵入代郡，殺太守恭友，掠略千餘人而去。
其秋，匈奴又入雁門，殺掠千餘人。
第二年，匈奴兵分3路，每路3萬騎，入代郡、定襄（今內蒙古和林格爾東北）、上郡，殺掠數千人。
匈奴右賢王對西漢收復河南地，築朔方城，更是怨恨之極，數次進襲朔方，殺掠吏民甚眾，企圖奪回河南地。
為了確保朔方，給予匈奴進一步的打擊，漢武帝決定實施第二步戰略計劃，發兵十餘萬，進攻盤踞漠南的匈奴右賢王。漢軍兵分兩路，以西路軍為主攻方向，由衛青直接統領3萬騎兵，出高闕北進，並指揮遊擊將軍蘇建、強弩將軍李沮、騎將軍公孫賀、輕車將軍李蔡等統兵數萬，出朔方，直接進攻右賢王的王庭。東路軍由大行李息、將軍張次公率領，統數萬騎兵，出右北平，進擊匈奴左賢王，牽制其兵力，策應衛青軍的進攻。
元朔五年（公元前124年）春，衛青率大軍出塞，乘夜悄悄包圍了右賢王的王庭（約在今蒙古人民共和國南戈壁省）。右賢王自以為王庭距漢境遙遠，漢軍不可能奔襲至此，因此未做任何防備，當夜右賢王還喝醉了酒。衛青乘機指揮漢軍發起突然進攻，匈奴立刻亂作一團，右賢王從夢中醒來，大驚失色，無法組織抵抗，急忙攜愛妾，領數百精騎突圍逃走。衛青急令輕騎校尉郭成等率軍向北追擊。郭成等追趕了數百里，見無法趕上，才返回。此戰，漢軍俘獲右賢王部眾男女15000人，裨王（匈奴小王）十餘人，牲畜數十萬頭，大獲全勝。李息、張次公統率的東路軍也取得了勝利。
當漢軍凱旋迴至邊塞時，漢武帝派出的使者手捧大將軍印信趕到軍中，拜衛青為大將軍，加封食邑八千七百戶，所有將領統歸衛青指揮。其餘各將也都被大加封賞。為了嘉獎衛青，漢武帝甚至封衛青3個尚在襁褓的兒子為侯，分別封為宜春侯（衛伉）、明安侯（衛不疑）、發乾侯（衛登）。衛青推辭，漢武帝堅決不準。
匈奴右賢王失敗後，伊稚斜單于極不甘心，同年秋天，他派出1萬餘騎兵襲入代郡，殺代郡都尉朱英，劫掠千餘人而去。
為了尋殲匈奴，鞏固邊防，元朔六年（公元前123年）春，漢武帝令大將軍衛青從定襄出兵，公孫敖做中將軍，公孫賀為左將軍，趙信為前將軍，蘇建做右將軍，李廣做後將軍，李沮做強弩將軍，率領十萬騎兵，斬殺敵人幾千人而回。一個多月後，他們又全都從定襄出兵攻打匈奴，殺敵一萬多人。
衛青的外甥、驃騎校尉霍去病（公元前140年～前117年）初次參加對匈奴作戰，時年僅17歲。他率800騎兵，追擊數百里，斬獲匈奴2000餘人，殺伊稚斜單于大行父（與單于祖父同輩）藉若侯產，俘單于叔父羅姑及匈奴相國、當戶等高官，全身而返。漢武帝以其功冠全軍，封為冠軍侯，賜食邑二千五百戶。
這次戰役，衛青將趙信和蘇建兩支軍隊合為一部，與大軍分開行進，結果他們單獨遇上伊稚斜單于軍，3000餘漢騎與數萬匈奴騎兵搏殺，激戰日餘，漢軍不支，幾乎全軍覆沒。趙信原本是匈奴降將，降漢後受封翕侯，他見匈奴軍勢眾，發生動搖，領800殘軍投降匈奴。蘇建單騎突圍逃回。衛青不願擅殺大將，遣人將蘇建送押長安。漢武帝赦免蘇建，將其貶為庶人。
趙信降匈奴後，向伊稚斜單于獻策，將匈奴人畜軍隊向北遷移，誘使漢軍深入，乘其遠來極疲時，再給予打擊。伊稚斜單于見漢軍日強，便採納了這個建議，下令撤離漠南地區，向漠北遠移，同時派軍繼續襲擾漢邊。
第二年，左賢王率萬騎又入上谷，殺數百人。
在兩出定襄的戰役中，漢軍改變了以前臨戰臨時編組軍隊的作法，建立了中、左、右、前、後諸軍，由大將軍衛青統一指揮，並直接掌握強弩軍，從而提高了諸軍協同作戰的能力。這是漢武帝對匈奴用兵以來，軍隊編組最為嚴密的一次。但在實戰中，由於通信聯絡不暢，未能協調好右側防衛軍，導致其單獨遇上匈奴單于軍，3000餘騎全軍覆沒。漢軍兩出定襄，雖共殲敵19000騎，但並未達到襲殲伊稚斜單于本部的預期目的。漢武帝以這次軍功不多，賞主帥衛青千金，未再益封。
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