趙王五年（323）三月，後趙大軍連下東晉彭城、下邳，東晉徐州刺史卞敦退保盱眙（今江蘇盱眙東北）。時鮮卑慕容部在遼東崛起，石勒欲遣使結好，結果被慕容廆將其使者送於建康。八月，石虎率兵討伐曹嶷，青州（今山東青州西北）諸郡縣多降之，大兵遂圍廣固。曹嶷勢孤，被迫出降，石虎送襄國殺之，坑殺降卒三萬。石虎本欲殺光降民，青州刺史劉徵諫言道，今留我在此即是安撫民眾，若將士民殺盡，無民可撫，吾將歸耳！石虎遂留七百口，令其鎮守廣固（今山東青州西北）。
從趙王元年（319）石勒稱王到趙王五年（323），後趙國統一除前趙外的整個北方地區，也基本肅清了境內流民、塢壁勢力，這就為與前趙的爭雄做好了準備。東晉太寧二年（324）正月，後趙都尉石瞻寇東晉下邳（今江蘇邳縣南）、彭城（今江蘇徐州），攻陷東莞（今山東沂水北）、東海（治今山東郯城），東晉劉遐被迫退保泗口（今泗水入淮河處）。與此同時，後趙石生出兵攻劉曜於新安（今河南澠池東），“克壁壘十餘，降掠五千餘戶而歸”，從此劉、石在河東、弘農一帶反覆拉鋸。石生在新安取得優勢，遂進一步拓展，進攻東晉許昌、潁川，俘虜士卒萬計。同時，石生攻東晉郭誦於陽翟（今河南禹縣），不料被其擊破，石聰聞生敗，馳援之，大破晉將李矩、郭默。
趙王七年（325）二月，石勒為制衡鮮卑慕容部，乃加宇文乞得歸官爵，使其擊慕容廆。慕容廆派遣子慕容皝、鮮卑索頭部、段國共同出兵擊之，以裴疑為右翼、慕容仁為左翼。乞得歸遣悉拔雄以拒慕容仁，不料被慕容仁斬殺，遂大破乞得歸。慕容皝與慕容仁入其城，盡得畜產百萬，民之降附者數以萬計。鮮卑宇文部的戰敗，其畜產物資反資敵，遂使鮮卑慕容部勢力更加興盛。
三月，石勒派大將石他自雁門出上郡，襲擊依附前趙的安國將軍、北羌王盆句除，俘獲大量人口及牲畜。劉曜大怒，派遣劉嶽追擊，自己坐鎮富平，為劉嶽聲援。“劉嶽及石他戰於河濱，敗之，斬他及其甲士一千五百級，赴河死者五千餘人，悉收所虜，振旅而歸”。四月，後趙將石瞻襲殺東晉兗州刺史檀斌於鄒山，後趙西夷中郎將王騰殺幷州刺史崔琨，以幷州投降前趙。五月，後趙石生進據洛陽，晉將李矩、郭默數敗，難以抵抗，又缺乏食物，乃遣使依附於前趙。
劉曜得到王騰、郭默、李矩等人的投奔，遂重整軍勢，派遣劉嶽率領“近郡甲士五千，宿衛精卒一萬，濟自盟津”，聯合鎮東將軍呼延謨，準備重新奪回洛陽。劉嶽攻陷後趙盟津（今河南孟津北黃河）、石樑（在孟津附近）二戍鎮，進圍石生於洛陽。石虎率步騎兵四萬前來救援，與劉嶽戰於洛西，劉嶽戰敗，被圍於石樑，呼延謨來救，反而被石虎擊殺。為挽回危局，劉曜親率大軍援救劉嶽，先勝後敗，士卒潰散，逃歸長安。擊敗援軍的石虎，順利攻陷石樑，捉住大將劉嶽並坑殺其士卒一萬六千。宗室劉嶽所率這支包括了宿衛精卒的軍隊，大抵前趙精銳主力。劉曜得知消息，十分悲痛，“素服郊哭，七日乃入城”，此戰之後，前趙國元氣大傷，再無力與後趙主力抗衡。
劉曜戰敗後，東晉郭默又被石聰所敗，棄妻子逃亡建康。與此同時，李矩將士陰謀叛後趙，李矩被迫率眾南歸，不料士卒皆亡散，惟有郭誦等數百人跟隨。李矩見大勢己去，竟卒於魯陽，其長史崔宣率殘部二千餘人投降後趙。如此一來，司、豫、徐、兗皆入後趙，東晉勢力大衰，只得以淮河為境。
趙王八年（326）四月，石生攻東晉汝南（今河南駐馬店東），執內史祖濟。十一月，後趙再攻東晉壽春，祖約向晉廷求救，遭到晉廷拒絕，石聰遂長驅直入，寇阜陵，殺掠五千人而歸。晉廷聞之大驚，乃命王導為大都督，屯軍江寧。不久，東晉蘇峻派遣韓晃出擊石聰，石聰撤兵，王導遂撤大司馬之職務。東晉朝議又欲將作塗塘以遏止後趙，祖約不受重用，心懷憤恚。十二月，東晉濟岷太守劉闓殺下邳內史夏侯嘉降於後趙。與此同時，後趙石瞻進攻東晉河南太守王瞻，彭城內史劉續，皆攻拔之。
趙王九年（327），石虎進攻拓拔鮮卑紇那，紇那兵敗，徙都大寧以避後趙之兵鋒。次年，石勒改元太和，此年（328）四月，後趙石堪攻東晉宛城，南陽太守王國投降，大軍遂進攻祖約。祖約將領陳光起兵攻約，祖約逾牆而逃，陳光投奔後趙。六月，祖約諸將皆與後趙同謀，引石聰、石堪等引兵攻打壽春。在內外夾擊之下，祖約大軍潰散，逃亡歷陽。石聰遂虜壽春二萬戶民而歸。
同年七月，石勒派遣石虎率四萬兵馬攻打前趙劉曜。石虎自軹關而西入河內，五十餘縣呼應，遂進軍蒲坂。劉曜發動氐、羌勢力防備前涼和仇池後，“自將中外精銳水陸諸軍攻蒲坂”，石虎大懼，退兵高侯。劉曜緊追至，大破石虎並斬石瞻，“枕屍二百餘里”。劉曜乘勝追擊，再度圍攻洛陽，決水以灌之；與此同時，分遣諸將進攻汲郡、河內等地，後趙國滎陽太守尹矩、野王太守張進紛紛投降，襄國大震。石勒見劉曜主力盡出，判斷決戰時機已經成熟，親自率領步騎四萬救援洛陽。石堪、石聰及桃豹會滎陽（今河南滎陽西南）、石虎據石門（在滎陽附近）、石勒進軍洛陽，至十二月，後趙各路軍馬集結完畢，會於成皋（今滎陽西北），大軍“卷甲銜枚，軌道而行”。劉曜得知石虎進據石門，才意識到石勒援軍將至，己達洛水。
劉曜見石勒大軍至，遂撤洛陽之圍，陳兵洛西，眾十餘萬。石勒引兵入城穩住局勢後，命石虎自城北而西，石堪、石聰各以精騎八千自城西而北，親率軍隊出城出擊，三面夾擊徹底擊潰了劉曜。劉曜酷嗜飲酒，臨敵接戰還要“復飲鬥餘”，“曜昏醉奔退，馬陷石渠，墜於水上，為（石）堪所執”。石勒執劉曜回襄國，令其勸降仍在長安的太子劉熙。劉曜斷然拒絕，敕書劉熙，“匡維社稷，勿以吾易意也。”石勒見招降不成，遂殺劉曜。
太和二年（329）正月，前趙太子劉熙，與南陽王大司馬劉胤議欲西保秦州（今甘肅東南），遂放棄長安，率領百官奔上郟（今甘肅天水）。諸鎮將領紛紛放棄所守，關中大亂。前趙將軍蔣英、辛恕擁眾數十萬佔據長安，遣使降於石勒，石勒派遣石生率洛陽大軍應之。劉胤及劉遵率領前趙餘部，自上邦攻石生，隴東一帶諸郡縣皆起兵接應。石勒派遣石虎率騎兩萬拒敵，兩軍交戰於義渠（今甘肅寧縣西北），劉胤大敗而歸。石虎乘勝追擊，攻陷上邦，執劉熙、劉胤及諸王公三千餘人，送前趙傳國璽、金璽、太子璽於石勒。又徙關東流民、秦雍大族九千餘人於襄國，坑殺王公等五郡屠各五千餘人於洛陽，秦、隴悉平。前趙從此覆滅。
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