除了“良、惡”之分，腫瘤還有“冷、熱”之別。
這一分類主要依據腫瘤微環境中的T細胞多與少，具體而言就是：“熱”腫瘤中癌細胞的周圍會聚集不少免疫細胞，包括T細胞、巨噬細胞等，但是這些浸潤性T細胞會受到腫瘤的抑制，從而無法發揮抗癌作用；“冷”腫瘤則相反，沒有或者只有很少的免疫細胞，這主要是因為這類腫瘤很狡猾，善於武裝自己，從而躲避了免疫系統的靠攏。
在免疫治療中，腫瘤的“冷熱”與否似乎很關鍵。已有研究揭示，充滿T細胞的“熱”腫瘤對免疫療法更為敏感。以黑色素瘤為例，熱腫瘤更能響應免疫療法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，這使得免疫系統無法偵別，從而無法獲益於免疫療法。
而且，科學家們目前無法區分黑色素瘤的冷熱。很顯然，這侷限了更個性化的免疫療法。
在最新的2019AACR會議上，來自科羅拉多大學癌症中心的研究團隊帶來了新線索，他們找到了預測黑色素瘤冷熱的潛在方法——攜帶導致NF-kB信號轉導途徑過度表達的突變腫瘤，響應抗PD-1抗體治療的概率是不攜帶該突變腫瘤的3倍多！
科羅拉多大學癌症中心的研究員Carol Amato表示，這意味著，NF-kB有望成為一種預測因子。
找到區分“冷、熱”的關鍵
“熱”腫瘤的形成有一個假定因素，即突變，突變越多，腫瘤組織與正常組織之間的差異更多，進而導致免疫細胞識別並試圖清除惡性腫瘤的可能性更高。
但是，Carol Amato團隊發現，腫瘤“吸引”T細胞可能更多取決於特定的基因變化，而不是整體的突變數量。
為了找到“特定的突變”，研究團隊分析了實驗室數十年收集的腫瘤樣本。他們對約500個黑色素瘤樣本進行了全外顯子測序，並記錄他們是否接受過免疫治療。
數據顯示，有52名患者接受了抗PD-1抗體治療，其中21位患者治療反應積極，而其他31位療效甚微或者沒有明顯改善。更重要的是，在這21位響應免疫療法的患者中
，有67%的患者攜帶NF-kB信號通路相關基因突變，而對免疫療法不響應的患者中，只有19%攜帶相關突變。NF-kB是一個複雜的信號通路，它的過度活躍有時候是好的（可能會讓免疫療法更有效），有時候是壞的（與許多癌症的發生有關）。Carol Amato認為，環境不同，可能會帶來不同的治療效果。
現在，這一最新研究表明，過度活躍的NF-kB可能會讓癌症更好地受制於免疫療法，這也是其好的一方面。
背後的關鍵基因
進一步研究發現，這一關聯主要與NFKBIE特定的突變有關。NFKBIE是NF-kB的負調控因子。同時，在響應免疫療法的腫瘤中，研究團隊發現了特有的G34E突變，它負責清除NF-kB的限制因子，從而確保該信號通路的活躍。
當NF-kB被激活後，這一轉錄因子會進入細胞核，在其中上調CD83基因的表達。“我們認為，正是CD83增強了腫瘤對免疫治療的反應性。” Carol Amato解釋道，CD83可能會在腫瘤細胞表面呈現抗原，促使免疫系統“看得見”。
當人為上調NFKBIE G34E突變後，結果顯示，NF-kB信號增加了。
Carol Amato總結道，即便不考慮癌症突變負擔，這些特定的基因突變同樣可以幫助醫生預測哪些黑色素瘤患者會響應PD-1抗體，哪些患者不會。
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1）Is your melanoma hot enough for immunotherapy?
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