甲胎蛋白（AFP）是乙肝患者必查项目之一，其数值的变化总会牵动患者的心：是不是肝癌了？
其实，AFP能否作为肝癌的筛查指标一直以来饱受争议。曾经甚至有一篇文章叫做“甲胎蛋白的讣告“（Alphafetoprotein: an obituary）。
然而甲胎蛋白AFP目前依然广泛应用于临床。尤其在我国，AFP常与超声结果联合评估，以提高肝癌筛查的灵敏性。今天我们就来看看AFP与肝癌之间究竟有怎样的故事。甲胎蛋白诊断肝癌，到底靠不靠谱？只要甲胎蛋白是阴性，就是没有肝癌吗？
- 甲胎蛋白是什么
AFP是含由591个氨基酸组成的糖蛋白，结构与白蛋白相似，是一种胚胎特异性蛋白，同时也是肿瘤相关蛋白。每个人在出生前的胎儿期就可合成AFP，孕妇血中AFP水平也升高至正常人25-30倍。而在正常生理条件下的成人中也可少量存在。
- 甲胎蛋白一度饱受非议
对肿瘤而言，为了尽可能早期发现，并满足监测治疗效果及复发、评估预后的需求，人们总是在寻找各种各样的肿瘤标志物。AFP是临床应用众多的肿瘤标志物之一，并一度被认为是“金标准”。但实际上，AFP能否作为肝癌的筛查指标饱受争议。近年来，越来越多的实际案例和临床研究指出，尽管在大多数肝癌患者中AFP水平升高，但约10-15%患者中AFP水平正常或异常降低。另外，AFP还经常出现假阳性，常见原因包括急、慢性肝病（包括肝硬化），以及使用扑热息痛和麻醉剂后发生的肝炎和中毒性肝病等。
针对AFP争论的原因或许在于，它既是肿瘤标志物，又是肝硬化/慢性肝炎中细胞再生的标志物。支持AFP作为肝癌筛查数据的人认为，约1/3的肝癌分泌AFP，且约2/3患者确诊肝癌时血清AFP水平升高。但反对者认为，尽管AFP升高，但不能区分是癌症还是肝硬化中的细胞再生。换言之，AFP的升高或许是再生的假阳性结果。而为了这种假阳性结果再花更大代价（时间、经济）完善核磁或者对比度增强的超声等一系列检查，有些得不偿失。
或许有人知道，总AFP可以分为L1-L3三部分，其中AFP-L1主要存在于慢性肝炎和肝硬化中，占非恶性肝病中总AFP的大部分，而AFP-L3似乎仅由癌细胞产生，对肿瘤诊断最敏感。但问题和之前一样，AFP-L3的特异性依然不够好。
- B超+甲胎蛋白，检查结果要综合解读
除AFP外，B超也是肝癌筛查的重要手段。但B超的问题在于灵敏度不好，对肝癌所有阶段的诊断灵敏度为84%，早期肝癌的检出率仅47%（注，这里的早期肝癌与临床中实际的早期肝癌定义不同，此处定义为米兰标准：单个肿瘤直径≤5 cm;多发肿瘤少于3个，最大直径≤3 cm）。此外，肥胖、肝硬化会影响超声的灵敏度。因此有人提出，将AFP与超声结果联合解读，是否能增强肝硬化者肝癌检测的灵敏性。Kristina Tzartzeva和Joseph Obi等人进行的一项meta分析结果支持了这一假设。
肝癌作为一种恶性肿瘤，早期发现的意义是巨大的。统计发现，早期肝癌患者经治疗后5年生存率为70%（通常我们认为5年生存就是治愈了），而晚期肝癌的中位生存期却只有1-2年。因此针对肝癌做的所有检查都是为了最终降低肝癌死亡率，而早期发现则是关键。然而阳性筛查结果中的肿瘤大小与获得最大治愈可能的肿瘤大小并不一致。之前提到，Kristina Tzartzeva和Joseph Obi等人的研究中对早期肝癌的定义是米兰标准，这与临床诊断中的早期肝癌并不一致。然而 “单发肿瘤且直径＜3cm”的肝癌治愈概率最大，因此使用这一标准意味着，除非进行肝移植，否则不太可能达到治愈和长期生存。
最后我们来说一下Kristina Tzartzeva和Joseph Obi等人研究的具体结果。他们经过分析发现，单独用超声检测肝癌的灵敏度为84%，而早期肝癌检测灵敏度只有45%。与单独超声检测早期肝癌相比，超声联合AFP检测早期肝癌灵敏度提高到63%（P=0.002）。但联合检测的问题在于，提高灵敏度的代价是特异性变差（单独与联合相比，特异性RR 1.08；95% CI 1.05–1.09）。
所以我们可以这样认为：AFP虽然并不是单独用于筛查肝癌的最佳指标，但它依然是有价值的。AFP升高+超声发现肝内结节可以提高“预后较好”的“早期”肝癌的检出率，但在AFP不升高的肝脏结节不意味着不是肝癌。
今天的知识点你记住了么：
- 甲胎蛋白是一种胚胎特异性蛋白，同时也是经典的肿瘤标志物。
- 甲胎蛋白不仅反映肝癌，还可以反映肝硬化中的再生。
- 甲胎蛋白在这些情况下可以是假阳性：妊娠，新生儿，急、慢性肝病（包括肝硬化），以及使用扑热息痛和麻醉剂后发生的肝炎和中毒性肝病等。
- B超对“早期肝癌”的检出率较低，但联合甲胎蛋白可以提高灵敏性。（注意这里是米兰标准哦~）
- 甲胎蛋白不升高不是排除肝癌的标准！
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