看武俠劇時，發現那些高手對於刀劍造成的外傷總是不屑一顧，但是卻非常懼怕內傷，往往因內傷而吐血身亡。
其實，不僅這些武林高手怕內傷，連讓人聞風喪膽的腫瘤也怕。
最近，德國科學家團隊找到了一個絕妙的辦法，將腫瘤打出內傷，並趁它病要它命。他們發現了腫瘤血管一個特異性的靶點，抑制該靶點，可以破壞腫瘤血管，使其通透性大幅增強，發生瘤內大出血。並且，還可以讓化療藥物更多地在腫瘤內累積，大幅提升治療效果。
此外，該靶點正好是一個抗血栓藥物的靶點，在臨床試驗中顯示了良好的安全性和治療效果。相關論文發表在著名學術期刊Blood上[1]，論文的通訊作者是Erik Henke和Bernhard Nieswandt教授，第一作者是Julia Volz博士。
Bernhard Nieswandt（最左，圖片來自uni-wuerzburg.de）
人類對腫瘤血管的研究始於100多年前，當時，一位腫瘤學家發現，腫瘤血管四處擴張，且生長速度快[2]。在隨後的日子裡，陸續有科學家發現了腫瘤生長與血管生成之間的聯繫。
到了1971年，哈佛醫學院的Judah Folkman教授提出，腫瘤的生長依賴於血管的生成。並且他還發現，腫瘤能喚醒血管內皮細胞，使血管以每天1毫米的速度生長[3]。這些發現開啟了腫瘤抗血管治療的新時代，而抗血管生成藥物也成為了治療腫瘤的重要手段。
目前，抗血管生成藥物的一個重要應用場景就是與化療藥物聯用，給予腫瘤雙重打擊。
腫瘤血管（圖片來自mdpi.com）
可這裡卻存在一個矛盾。
抗血管生成藥物的作用是阻止血管生成，餓死癌細胞。但是化療藥物也要通過血管進入腫瘤，本來化療藥物就不易在腫瘤中累積，通常情況下，腫瘤中的藥物濃度還不如非靶標器官[4]。而用了抗血管生成藥物後，腫瘤血管數目又大幅減少，化療藥物進入腫的途徑就更少了。這嚴重束縛了聯用的治療效果。
面對這個矛盾，科學家們也積極開動腦筋，尋找解決的辦法。
之前有研究發現，在特定病理條件下，如在炎症環境中，血管的完整性需要血小板來維持，不然血管會損壞[5]。而腫瘤恰恰是炎症環境，也就是說血小板對於腫瘤血管的完整性是至關重要的。也有研究發現，當腫瘤小鼠的血小板減少時，引發了嚴重的腫瘤內出血現象，抑制了腫瘤的生長[6]。
既然血細胞都能從血管裡滲出，化療藥物也就更容易滲出了，之前讓人頭疼的藥物輸送問題，似乎有了解決的辦法。
可問題是，這是血小板啊，血小板在人體內的主要作用是止血，血小板若減少，會引發嚴重的出血問題。這似乎是一條死路。
血小板（圖片來自healthtap.com）
但凡事並不絕對。血小板在體內的作用並非完全正面，相反，嚴重困擾現代人的血栓問題，很大程度上就是血小板過度活躍引發的[5]。在研究血栓的過程中，科學家發現，血小板上一個叫GPVI的受體丟失或被抑制後，會阻止血栓的形成，但不影響正常的止血功能 [5]。
隨後，人們又發現，GPVI的功能對於炎症環境中血管完整性至關重要[7]。這意味著，GPVI受體同樣也是夢寐以求的抗腫瘤靶點，靶向它，在破壞腫瘤血管的同時，又不會影響血小板的止血功能！
Nieswandt博士團隊趕快驗證了這個誘人的想法。
他們在前列腺癌腫瘤模型小鼠中敲除GPVI受體基因，或者用單抗抑制GPVI蛋白，一段時間後，發現小鼠腫瘤內有嚴重的內出血現象，腫瘤組織內血紅蛋白和紅細胞數量都大幅提升。腫瘤被打出來了內傷。
抑制GPVI，使腫瘤內出血
對腫瘤血管的內皮細胞和細胞外基質進行染色，發現腫瘤血管出現了瓦解。而且，這種內出血只發生在腫瘤部位，脾臟、肝、腸、腎、肺等器官中均未發現出血現象。
此外，用GPVI抗體處理小鼠後，還發現腫瘤細胞發生了凋亡，腫瘤生長也受到抑制，體積明顯小於對照組。
既然腫瘤血管通透性增加，那是否會有助於抗腫瘤藥物的傳遞呢？
研究人員將化療藥物紫杉醇（PTX）或阿黴素（DOX）分別與GPVI抗體聯用，或者單獨使用，處理腫瘤小鼠。一段時間後，檢測發現與GPVI抗體聯用的小鼠腫瘤組織中，化療藥的濃度更高。而且，只用化療治療的小鼠腫瘤下降了50%-60%，而聯用組小鼠腫瘤的體積下降了70%-80%。表明抑制GPVI受體，可以提高化療藥物的抗腫瘤能力。
聯用組的效果最好（R300和JAQ1都可以抑制GPVI)
換句話說就是，將腫瘤打出內傷後，再給它下毒，效果更佳。
雖然這項研究是在前列腺癌中進行的，但是作者表示，理論上，其他腫瘤的血管也需要血小板來維持，因此靶向GPVI受體可能具有適用於多種癌症的治療。同時，也可能在多種癌症中與化療藥物聯用，提升治療效果。
之前有研究發現，血小板還會助紂為虐，為轉移的癌細胞護航，逃避免疫細胞的監視[8]。因而，靶向GPVI同樣可能具有防止癌症轉移的作用。
而GPVI受體最初被發現是一個抗血栓的靶點，目前針對該靶點治療血栓的藥物已完成了最新一期臨床試驗，沒有發現安全性問題，並且對顯示對中風患者有良好的治療效果[9]。
祝天下所有的白衣天使護士節快樂，所有的母親節日快樂！
頭圖來自uni-wuerzburg.de
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[1] Volz J, Mammadova-Bach E, Gil-Pulido J, et al. Inhibition of platelet GPVI induces intratumor hemorrhage and increases efficacy of chemotherapy in mice[J]. Blood, 2019: blood. 2018877043. Doi.10.1182/blood.2018877043
[2] Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu, Lin Shen, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer[J]. JAMA, 2018.
[3] Folkman J. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications[J]. The New England Journal of Medicine, 1971, 285(21): 1182-1186.
[4] Gangloff A, Hsueh W A, Kesner A L, et al. Estimation of paclitaxel biodistribution anduptake in human derived xenografts in vivo with 18F fluoropaclitaxel[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2005, 46(11): 1866-1871
[5] Dutting S, Bender M, Nieswandt B, et al. Platelet GPVI: a target for antithrombotic therapy?![J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33(11): 583-590.
[6] Demers M, Hotinnoe B, Schatzberg D, et al. Increased Efficacy of Breast Cancer Chemotherapy in Thrombocytopenic Mice[J]. Cancer Research, 2011, 71(5): 1540-1549. [7] Gros A, Syvannarath V, Lamrani L, et al. Single platelets seal neutrophil induced vascular breaches via GPVI during immune complex mediated inflammation in mice[J]. Blood, 2015, 126(8): 1017-1026.
[8] Gil-Bernabé A M, Ferjančič Š, Tlalka M, et al. Recruitment of monocytes/ macrophages by tissue factor-mediated coagulation is essential for metastatic cell survival and premetastatic niche establishment in mice[J]. Blood, 2012, 119(13): 3164-3175.
[9]https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190418080749.htm
本文作者 | 低溫藝術家
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