▎藥明康德/報道
癌症轉移（cancer metastasis）與不良預後密切相關，也是導致癌症相關死亡的首要原因。據統計，90%癌症患者的死亡是因為轉移病灶。然而“沒有一個獲批藥物特異性靶向癌症轉移，”美國國立衛生研究院（NIH），國家轉化科學促進中心（NCATS）的Juan Jose Marugan博士說：“而且，我們並不是完全瞭解癌症轉移的過程。”
Marugan博士和他的同事致力於改變這個現狀。他們和其它合作伙伴一起發現了一種叫做metarrestin的小分子藥物，在多種實體瘤模型中表現出抑制腫瘤轉移的效果。目前，他們正在將這款在研化合物推向臨床試驗，治療的目標是“癌症之王”——胰腺癌。而Marugan博士所在的NCATS更是致力於解決轉化研究中的“痛點”，提高將突破性研究轉化成給患者造福療法的效率。
癌症轉移——複雜而未被澄清的過程
癌症轉移是一個複雜的多步過程。最初，癌細胞變得具有侵襲性，能夠突破上皮組織形成的屏障，侵入到血管中（intravasation）。在隨著血循環轉移到身體其它部位後，他們還需要離開血循環，侵入到遠端組織中（extravasation）。癌症轉移並不是在所有組織中發生，以往研究表明人體中特定組織的環境更利於轉移的癌細胞的生存和定植。這些轉移癌細胞適合生存的環境稱為轉移前生境（pre-metastatic niches）。在轉移前生境中存活下來的癌細胞可能會潛伏很長時間，然後在特定因素的刺激下，癌細胞擴增並且成為轉移定植（metastatic colonization）。
特異性靶向癌症轉移意味著可以靶向這一複雜過程中的多個節點。由於癌細胞發生轉移的第一步是變得具有侵襲性，這個過程也成為科學家研究的重心之一。已有研究表明，多種腫瘤細胞內在的變化可以導致它們侵襲性的增強，包括上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、蛋白酶的生成和遷移能力的增強。
然而，由於轉移癌細胞的基因不穩定性，在大多數癌症類型中，可能不存在一個控制癌症轉移的主導信號通路。我們對癌症轉移的瞭解還遠談不上完備。Marugan博士表示，我們知道與上皮間充質轉化過程相關的一些機制，和與這一過程相關的基本受體和因子。但是，這些知識尚且不足以為開發靶向癌症轉移提供一個“全景圖”。
另闢蹊徑，使用表型篩選發現新治療性分子
既然無法針對特定分子靶點進行藥物開發，Marugan博士的團隊決定使用表型篩選（phenotypic screen）來找出可以影響癌細胞侵襲性的藥物。他們發現，高度進化的癌細胞中存在一種叫做核仁周區室（perinucleolar compartment, PNC）的結構。PNC是一個和細胞核仁連在一起的亞核小體。任何早期的癌症細胞都沒有PNC，但是處於轉移期的癌細胞中，很大一部分都具有PNC，而在轉移病灶的癌細胞中，100%的細胞都有PNC。
於是，Marugan博士的團隊進行了一個高通量表型篩選，尋找那些能夠拆散PNC但是不會殺死細胞的小分子。他們發現了一種後來名為metarrestin的小分子化合物，它能夠非常有效地在實體瘤中拆散PNC，那麼它對癌症轉移有什麼影響呢？
在癌症的小鼠動物模型中，研究人員發現如果動物中的腫瘤還沒有出現轉移，metarrestin能夠防止轉移的發生，顯著提高動物的生存期。如果轉移已經開始，metarrestin能夠降低轉移瘤的數目，延長動物的壽命。
▲Metarrestin在未出現癌症轉移的小鼠模型中抑制轉移的發生（圖A），在出現癌症轉移的小鼠模型中降低轉移的數目並延長動物壽命（圖B）（圖片來源：參考資料[3]）
2018年，Marugan博士的團隊在Science Translational Medicine上發表了關於metarrestin的研究。進一步研究發現了metarrestin的靶點，原來它與一種名叫eEF1A2的蛋白相結合，eEF1A2控制RNA聚合酶1（Pol 1）的功能。而Pol 1則對合成核糖體RNA至關重要。所以在癌症細胞中，eEF1A2能夠幫助提高核糖體的生物合成，對於細胞的快速增殖、分裂和進化都很重要。Metarrestin通過阻斷eEF1A2，在高度進化的癌細胞中阻斷了新核糖體的生成。
眾志成城，劍指“癌症之王”
Marugan博士表示，目前關於metarrestin的臨床前試驗已經全部完成，IND申請即將遞交給FDA。這款候選藥物的出現是多個研究機構協作的結晶。最初使用PNC進行表型篩選的想法來自西北大學（Northwestern University）的Sui Huang教授。堪薩斯大學（Kansas University）的專業化學中心（Specialized Chemistry Center）幫助進行了醫藥化學研究。國家轉化科學促進中心則進行了臨床前開發工作，包括GMP擴大生產，毒理研究和配方。他們還將與美國國家癌症研究所（NCI）合作，進行1期和2期臨床試驗。
美國國立衛生研究院（NIH）已經獲得了metarrestin的專利，Marugan博士計劃將這款在研療法推動到2期臨床試驗階段，然後與醫藥公司合作，爭取獲得FDA的批准。
雖然metarrestin在轉移性前列腺癌和乳腺癌的動物模型中都產生了優異的效果，但是Marugan博士說，他們將主要開發metarrestin治療胰腺癌。胰腺癌因為高死亡率被稱為“癌症之王”，90%的患者確診後無法活過一年。
“前列腺癌和乳腺癌已經有一些治療方法，而且這兩種癌症類型的大多數癌症可以在早期被發現，“Marugan博士說：”然而對胰腺癌來說，幾乎沒有治療選擇。這是我們決定聚焦於胰腺癌的原因。“
同時，Marugan博士還在探索基於metarrestin的組合療法和早期診斷胰腺癌的生物標誌物，力圖在癌症的更早階段，更有效地治療“癌症之王“。
致力解決轉化研究兩大“痛點“
能夠發現新藥，並且推動它們進入臨床試驗當然是一件可喜的事，然而對Marugan博士來說，這只是他的研究的附帶品。在國家轉化科學促進中心（NCATS），他的工作是理解為什麼轉化研究的失敗率居高不下，據統計90%進入人類臨床試驗的藥物都會失敗。NCATS的目標不但是驗證新的策略，而且更好的理解以前的藥物研發策略失敗的原因。
在Marugan博士看來，以前失敗眾多的主要原因是兩個。一是用於驗證研發策略和候選分子的（動物）模型並不能真正代表人體狀況。“我們已經不知道多少次在小鼠模型中治癒阿爾茨海默病了，“他說：“但是到了人體試驗中卻都未能獲得成功。”
另一個例子是生物毒性研究，35%進入人體臨床試驗的藥物在1期臨床試驗中失敗，意味著我們做的所有臨床前毒理學試驗沒有發現35%在研藥物的毒性。小鼠模型中的毒性與人類中的毒性還不能劃等號。
所以，Marugan博士的團隊在開發與人類更為相似的模型，這包括產生人類多能幹細胞並且將它們分化成各種體細胞，以及開發類器官（organoids），生物打印和生物芯片技術。
第二個失敗的原因與我們選擇治療靶點的方式相關。大多數情況下，我們通過相關性研究來選擇靶點。比如，選擇一組患者（例如帕金森病患者），然後和沒有患病的健康人進行比較。這種相關性研究可以發現LRRK2或者PINK1基因上的突變可能與帕金森病風險有關。然而在現實中，90%的帕金森病患者是特發性患者，意味著我們不知道他們發病的原因。
對於其它疾病來說情況也非常類似，因此Marugan博士團隊的策略是從另一個角度來看待疾病的發作。這個角度就是把疾病看作人體動態平衡的喪失。動態平衡指的是細胞應對不同應激因素的能力，這些應激因素可能包括基因變異，環境因子，或者衰老。
基於這一理念，Marugan博士團隊開發的治療手段旨在提高細胞應對多種應激因子的能力，包括氧化應激、內質網應激、蛋白摺疊、廢物的運送和清除。
“我們開發的選擇治療靶點的新策略希望能夠從更全面的角度來看問題，不拘泥於一個特定基因突變，”Marugan博士說：“這樣，治療方法有可能對多種疾病產生作用。比如，如果我們發現了調節神經元清除廢物能力的因子，它不但能夠治療帕金森病，還能夠治療亨廷頓舞蹈症，肌萎縮性側索硬化症（ALS），和阿爾茨海默病！”
[1] Anderson et al., (2018). A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-018-0134-8
[1] Slusarczyk et al., (2011). Structure and Function of the Perinucleolar Compartment in Cancer Cells. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, DOI: 10.1101/sqb.2010.75.026
[2] Frankowski et al., (2018). Metarrestin, a perinucleolar compartment inhibitor, effectively suppresses metastasis. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aap8307.
[3] The Peculiarity of Cancer Metastasis may be the Key to Controlling the Disease. Retrieved September 22, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/the-peculiarity-of-cancer-metastasis-may-be-the-key-to-controlling-the-disease/
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