肠道微生态对肝硬化-肝癌癌前病变恶性转变的影响

您将了解以下内容：

1. 肠道微生态对肝硬化的影响
2. 肝纤维化和肝硬化患者的肠道细菌组成

肠道作为人体巨大的细菌库,其微生态系统复杂多变。寄居在人体肠道内数以万亿的肠道菌群，目前广泛认为其组成和代谢能力有助于调节宿主的代谢功能，促进免疫系统的发育与成熟，并能影响宿主的生理、病理变化，调控疾病的发生、发展等。通过肝肠轴，肠道和肝脏不仅在解剖和功能上二密切相连,两者的免疫也息息相关。

近年来，肠道微生态与肝病免疫关联的研究也越来越受到重视。肠道微生态与肝脏疾病的免疫往往互为因果，肠道微生态失衡，通过病原体相关分子模式和损伤分子模式导致肝脏免疫激活从而肝病发生与进展；反之，肝脏疾病免疫反应也破坏肠道微生态。深入研究肠道微生态与肝脏疾病免疫的关系，能为通过肠道微生态的调控对肝脏疾病免疫影响提供新的治疗思路与方向。

同时，由于肠道微生物庞大的多样性，又容易受到宿主遗传、饮食、环境等因素的影响，所以，不同宿主和不同疾病在菌群组成上的动态变化差异巨大。肠道微生态包括肠道菌群通过复杂的集体代谢活动并与宿主相互作用，影响宿主的生理、病理变化和疾病易感性。

目前肝硬化一肝癌癌前病变的恶性转变的机制尚不完全清楚，公认的机制主要包括以下3个方面：(1)肝癌癌前病变细胞的产生是导致肝癌发生的始动因素(种子)；(2)炎症纤维化微环境是肝癌形成的促进因素(土壤)；(3)肝癌癌前病变细胞与炎症纤维化微环的相互作用则加速了肝癌的最终形成。

在肝硬化阶段，肝细胞大量受损，为了促进肝脏的修复，肝细胞通过有丝分裂加速增殖，细胞更新周期加快，而在病毒感染、有毒物质(如酒精、黄曲霉毒素、细菌LPS等)因素刺激下，处于有丝分裂期的肝细胞易发生DNA突变，而异常的肝细胞再生干扰了DNA损伤的修复，导致DNA突变传给子代细胞，并在子代细胞中稳定表达。

肝细胞基因变异的蓄积，促使肝细胞或干细胞转化为肝癌癌前病变细胞。肠道中革兰氏阴性菌产生大量LPS，其在内毒素结合蛋白(LBP)的参与下，与巨噬细胞膜CDl4受体结合，继之，协同蛋白MD-2辅助，激活下游相应的信号传导通路，肝癌癌前病变细胞产生的过程就与被激活的信号通路相关。

临床中也发现肝纤维化和肝硬化患者的肠道细菌组成也异于常人。有报道采用16SrRNA V3区焦磷酸测序和实时PCR检测技术，发现肝纤维化患者肠道中拟杆菌门减少而变形杆菌和梭杆菌显著增加，且随着毒性代谢产物及LPS释放的增多，肝纤维化的程度也随之加重。

同时，LPS也通过相关信号传导途径，致使大量炎性因子释放并能不断刺激活化肝星状细胞（HSC），产生大量纤维胶质，加重炎症纤维化的发生、发展。HSC活化是炎症纤维化发生、发展的中心环节，肠道微生态失衡导致的LPS大量释放是促使HSC活化的重要原因之一。

所以，肝癌癌前病变的发生与肠道微生态失衡关系密切。探讨肠道微生态与肝硬化-肝癌癌前病变这一恶性转变之间的相互作用关系,将有助于深入了解肝癌的发生机制，并通过某些信号通路的改变阻止甚至逆转肝硬化向肝癌的进展，所以，通过调节肠道菌群的组成、阻止细菌易位和阻断相关信号通路等，可能能够阻止或延缓肝癌癌前病变的形成和恶性转变为预防和干预肝癌发生提供新的思路和治疗靶点。