探案：老漢慢性咳嗽伴多發肺結節，您能一眼看出病因嗎？

一、病史簡介

患者男性，68 歲、山東人，2018-05-28 收入感染病科。

主訴：反覆咳嗽5年餘，加重伴發熱 3 周。

現病史：

• 患者 2013 年起出現反覆咳嗽，乾咳為主，不伴發熱，外院胸部CT報告兩肺炎症（未見CT片子），未予特殊治療。2015 年 8 月間因發熱至當地醫院就診，血常規及生化指標不詳，查胸部 CT（2015-08-06）：兩肺散在慢性炎症，兩肺多發小結節灶；支氣管鏡檢查：右中葉病灶刷檢，塗片未見異型細胞，予頭孢美唑+阿奇黴素治療（療程不詳）後體溫轉平，但仍有反覆咳嗽。2017-12-04 隨訪胸部 CT 示右肺上葉和下葉新增少量斑片病灶，右肺中葉、左上肺舌段病灶與前相仿，未進一步診治。
• 入院前3周勞累受涼後出現畏寒、發熱，Tmax 38.2℃，咳嗽、咳痰較前加重，咳少量白痰，盜汗明顯，自行服用阿奇黴素、疏風感冒片等藥物 4 天無好轉，遂就診當地醫院。2018-05-08 胸部 CT 示兩肺炎症，WBC 8.0*10^9/L，N 76.2%，ESR 32mm/h，CRP 80.6mg/L， ALT/AST 92.3/56.3 U/L，痰塗片找真菌、痰細菌培養陰性，T-SPOT.TB A孔/B孔 2/2、GM 試驗、G 試驗、腫瘤標誌物（Cyfra211/NSE/AFP/CEA/SCC）均陰性。予莫西沙星+美洛西林抗感染治療 14 天，體溫轉平，但咳嗽、盜汗症狀無好轉，痰少不易咳出。
• 2018-05-22 複查 WBC 5.8*10^9/L，N 77.4%，CRP 9mg/L，胸部 CT 示雙肺病灶較前略增多，調整為頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星抗感染治療 6 天。仍咳嗽，就診我院，為進一步治療，2018-05-28 收入我科。
• 自起病以來，精神、睡眠、食慾可，二便正常，體重無明顯增減。

既往史：否認吸菸史；否認慢性病史；2014 年曾因腹股溝疝於外院手術。

二、入院檢查（2018-05-29）

體格檢查：

• T：36.4℃，P：84次/分，R：20次/分，BP：137/72 mmHg
• 身高170cm，體重65kg，淺表淋巴結未及腫大，胸廓無畸形，心臟各瓣膜區未及雜音，聽診雙肺呼吸音稍粗，未及乾溼羅音，全腹軟，無壓痛、反跳痛。

實驗室檢查：

• 血常規：WBC 4.57*10^9/ L, N 69.8%，Hb133g/L，PLT 187*10^9/L；
• 炎症標誌物：ESR 8mm/H；hsCRP 0.7mg/L；PCT 0.04ng/mL;
• 生化：Alb 46g/L，ALT/AST：31/28U/L，sCr：61umol/L;
• 糖化血紅蛋白 15.8%；
• 免疫球蛋白E：32 IU/mL;
• 細胞免疫：正常範圍；
• 腫瘤標記物：CA724 、proGRP、SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均陰性;
• T-SPOT.TB A/B：1/ 0；隱球菌莢膜抗原：（-）;
• EBV-IgA, IgM（-）；CMV-IgG(+),IgM:（-）;
• ANA 、自身抗體譜、ANCA均（-）；
• 甲狀腺功能：fT3、fT4、sTSH :（-）；
• 血氣分析：pH值:7.43, PaO2 90.0mmHg, PaCO2 38.0mmHg, BE:1.0, SpO2 97.0%；

輔助檢查：

• 心電圖：正常心電圖
• 胸部CT（ 2018-06-02 ）：兩肺散在炎性病變，建議治療後複查；左下肺小結節，建議隨訪複查。
• 心臟彩超（2018-06-05）：靜息狀態下超聲心動圖未見異常。

三、臨床分析

患者老年男性，無明確免疫抑制基礎，慢性病程，主要表現為咳嗽、咳痰，長達數年。期間有幾次短時間的發熱、盜汗，血 WBC 正常，炎症標記物中血沉、PCT 正常範圍，發熱期間測 CRP 有過升高，後恢復正常。胸部 CT 顯示兩肺斑點、斑片和結節病灶，3 年內逐漸增加、擴大趨勢。需要考慮以下疾病：

1. 非結核分枝桿菌肺病：患者老齡、慢性病程，胸部 Ct 顯示緩慢進展的斑點、斑片、結節影，白細胞計數正常範圍，炎症標記物多正常範圍，T-SPOT.TB 陰性，非結核分枝桿菌肺病首先考慮。應當送檢痰找抗酸桿菌，明確診斷需多次咳痰行分枝桿菌培養，必要時行支氣管鏡檢查，活檢肺組織送檢病理學檢查，灌洗液及肺組織送檢分枝桿菌培養。
2. 肺諾卡菌病：常呈亞急性起病，免疫抑制宿主可急性起病，肺內表現為多發浸潤陰影、大小不一的單發或多髮結節，易出現空洞，半數肺諾卡菌病患者可合併包括腦、皮膚、骨骼等肺外表現。本患者胸部CT病灶以斑點和小結節病灶為主，滲出實變病灶少，而且病程較長，也無明確免疫抑制基礎，無肺外病變表現，因此諾卡菌病可能性較小，明確診斷有賴於微生物和組織病理檢查，必要時可藉助基因測序技術（mNGS）。
3. 肺結核：慢性病程、胸部CT所見病灶形態可符合結核表現，不過右中葉和左上葉舌段部位，結核少見。尤其是本例 T-SPOT.TB 結果陰性，同時病程長達數年但毒性症狀不顯著，因此結核可能性較小。
4. 肺結節病：兩肺多發斑點、斑片和結節病灶，持續時間較長，T-SPOT.Tb 陰性，非感染性肉芽腫病變需要考慮結節病可能。但本患者系老年男性，肺門縱膈淋巴結不大，也未發現結節病肺外典型表現，因此本病可能性也不大。

• 2018-05-30 支氣管鏡檢查：鏡下見氣管及各支氣管管腔通暢，粘膜光滑，未見新生物。於右上葉後段灌入生理鹽水 30ml，回收液送細菌、真菌及分枝桿菌塗片和培養。透視引導下於右上葉後段陰影處行 TBLB（活檢5塊）及刷檢。術後病理報告“炎症性病變”。

1. 刷檢、咳出物塗片找抗酸桿菌:陰性；
2. 灌洗液塗片找抗酸桿菌:陰性；塗片找細菌、找真菌:陰性；
3. 肺組織塗片找抗酸桿菌:陰性；組織溼片找真菌:未找見；
4. 灌洗液：普通細菌培養：正常菌群少量；真菌培養（-）；
5. 肺組織：普通細菌培養（-）；真菌培養（-）；
6. 灌洗液和肺組織分枝桿菌培養：至 2018-06-05 出院前無生長。

• 2018-06-01 咳痰細菌、真菌培養陰性；乾咳為主，患者不願霧化導痰，故未重複送痰檢。

• 綜合分析，考慮非結核分枝桿菌肺病，鳥-胞內分枝桿菌可能大，2018-06-01 起予試用抗 NTM 治療：克拉黴素 0.5g q12h 口服+左氧氟沙星 0.6gqd 靜滴+阿米卡星 0.4g qd 靜滴（由於患者於外院曾有一過性肝損，故未選用利福平）。
• 2018-06-02 複查胸部 CT 示病灶較外院 CT 片（2018-05-22）略有好轉。先前已經用過含左氧氟沙星的抗感染藥物6天。
• 2018-06-05 複查血 WBC4.38*10^9/L，ESR 9mm/h，CRP1.9mg/L,ALT/AST 31/28U/L。予以出院，繼續克拉黴素 0.5g q12h+左氧氟沙星 0.4g qd 口服治療，囑門診隨訪。

出院後隨訪

• 2018-06-14 支氣管灌洗液分枝桿菌培養（05-30送檢）結果回報：非結核分枝桿菌生長，菌種鑑定為胞內分枝桿菌。

• 克拉黴素+左氧氟沙星治療後，患者未再發熱，咳嗽、盜汗症狀好轉，遂繼續該方案治療。2018-07-24 門診隨訪，複查胸部 CT 示雙肺多發病灶均較前有吸收好轉，繼續該方案治療。
• 後患者症狀進一步改善，無特殊不適，2018-11-05 門診隨訪，複查胸部CT示雙肺病灶進一步吸收好轉。繼續克拉黴素 0.5g q12h+左氧氟沙星 0.4g qd 口服抗胞內分枝桿菌治療。
• 2018年12月起停藥觀察，定期複查隨訪。

五、最後診斷與診斷依據

最後診斷：

胞內分枝桿菌肺病

診斷依據：

患者老年男性，慢性病程，以咳嗽為主要表現，3 年內多次胸部 CT 影像學顯示逐漸進展的兩肺散在斑點、斑片、結節病灶，支氣管鏡檢查病理為“炎症性病變”，支氣管灌洗液培養為“胞內分枝桿菌”，予克拉黴素 0.5g q12h+左氧氟沙星 0.4g 抗分枝桿菌治療 6 個月，兩肺病灶逐漸吸收，據此胞內分枝桿菌肺病診斷可以確立。

六、經驗與體會

1. 本例臨床過程及胸部 CT 表現，屬於比較典型的非結核分枝桿菌肺病（NTM-LD），在我院就診後立即考慮本病並很快確診。但患者之前經歷多家醫院診治，從未考慮此病，反映我國臨床醫師對 NTM-LD 認知度普遍不足。文獻報導，部分病例誤診為結核，長時間予以抗結核治療。我國大陸地區疑似肺結核患者中，NTM-LD 的比例佔 5.4-7.4%；疑似耐藥結核患者中，NTM-LD 比例甚至高達佔 30.7%。因此，提高對 NTM-LD 的警惕性和診治能力，對於抗菌藥物合理使用和改善疾病預後十分重要。我國東南部沿海地區的 NTM 患病率最高，可能與潮溼溫暖氣候有關。引起肺部感染的常見菌種包括慢生長分枝桿菌中的鳥-胞內分枝桿菌複合群與快生長分枝桿菌中的膿腫分枝桿菌複合群。
2. 對於 NTM-LD，並非一確診就必須立即治療。Hwang 長期隨訪了韓國 488 例鳥-胞分枝桿菌複合群肺病患者，其中 23.6% 的患者在未接受治療情況下，持續保持病情穩定至少 3 年。對於一般情況良好、症狀不嚴重、病情穩定的患者，可以選擇先觀察隨訪一段時間再決定是否需要抗 NTM 治療。本患者病程中的 2 次發熱伴入院前一過性 CRP 升高，考慮為合併急性呼吸道感染可能，但由於入院前 6 月內，呼吸道症狀加重、雙肺病變持續進展，因此認為具有抗 NTM 治療指徵。
3. 根據 2007年ATS/IDSA 與 2017 年 BTS 的指南，對於非重症、大環內酯類敏感的鳥-胞內分枝桿菌複合群肺病患者的初始治療，推薦每週三次給予大環內酯類聯合乙胺丁醇及利福平治療，治療療程為痰菌陰轉後的 12 月。但對於是否選擇大環內酯類藥物、選擇幾聯藥物、間斷還是每日給藥以及治療的具體療程等問題，許多學者認為仍有待研究探討。對於本例患者，由於存在對患者依從性及再次引起肝損的顧慮，在實驗室培養結果回報前，選擇了出院後每日一次克拉黴素聯合左氧氟沙星口服治療，患者耐受良好，並在半年內取得了很好的治療效果。
4. 目前，國際指南和共識推薦對於接受抗 NTM 治療的患者進行復查痰培養的微生物學評估指標。對於難以咳出痰的患者，可採用支氣管鏡檢查行支氣管肺泡灌洗，但此法有一定風險。如何評判治療效果是值得探究的另一問題，研究中的評估方式包括胸部 MRI 與 PET-CT 等影像學、症狀改善和生活質量評分、新型血清標記物及肺功能檢查等。本例患者病初乾咳為主，治療後無痰，無法重複痰檢，我們採用了複查胸部 CT 的影像學方法，很清晰地觀察到了雙肺病灶的明顯吸收情況。

參考文獻

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