本文刊载于《三联生活周刊》2019年第47期，原文标题《来自哥伦比亚的神秘访客》，严禁私自转载，侵权必究。
文 袁越
2016年的某一天，一位73岁的哥伦比亚老奶奶从麦德林飞抵美国波士顿，一下飞机就被接进了麻省总医院，接受全方位的身体检查，似乎她身上隐藏了某个惊天大秘密。
3年之后，也就是2019年11月4日，一篇发表在《自然》杂志医学分册（Nature Medicine）上的论文揭开了这个秘密。原来，这位老奶奶来自一个在医学界非常有名的大家族，这个家族一共有6000多人，其成员带有一个极其罕见的PSEN 1基因，这个基因编码的蛋白质名叫“早老蛋白-1”，它会让携带者从40多岁开始就患上阿尔兹海默病。这种病通常并没有很强的遗传因子，这个基因是罕见的例外，因此这个家族一直被科学家当作重点来研究，希望能从中找到治疗方法。
这个家族的秘密早在几十年前就被发现了，并不稀奇。但这位老奶奶太奇怪了，她虽然也携带有这个“早老”基因，但她直到73岁时仍然头脑清醒，毫无发病的征兆。当这件事传到美国后，立刻引起了科学家们的极大兴趣，大家都想知道她身上到底有何特质，竟然保护了她30多年？
体检结果显示，她的大脑里充满了β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，以下简称Aβ）。负责检查她的医生甚至表示，这是她见到过的Aβ堆积最严重的病例。熟悉阿尔兹海默病的人都知道，Aβ是这个病最显著的解剖学特征，甚至一度被认为是该病最主要的病因。但是迄今为止已有200多种专门针对它的新药研发宣告失败，成百上千亿美元的研发经费打了水漂，因此科学界开始怀疑Aβ的真正作用。这位老奶奶的案例似乎从另一个侧面证明光有Aβ还不足以致病，应该还有其他因素在作怪。
进一步研究显示，这位老奶奶携带有一种极其罕见的“基督城”（Christchurch）基因突变，这个突变是1987年在新西兰的基督城首先被发现的，故得此名。该基因突变的出现频率更低，所以即使带有这个突变的人往往也只有一个拷贝。但这位老奶奶幸运地带有两个拷贝，这就把该突变的效力充分发挥了出来，其结果就是她大脑内的tau蛋白含量特别低。这个tau蛋白是阿尔兹海默病的另一个重要标志物，这个例子似乎说明tau蛋白同样可能是阿尔兹海默病的病因。
更让人激动的是，这个“基督城”突变位于APOE基因内，这个基因负责编码一种载脂蛋白，此前已被证明和很多老年疾病有关联，其中就包括阿尔兹海默病。该基因有3种主要形式，APOE2能够降低阿尔兹海默病的发病率，APOE4增加发病率，APOE3中性。老奶奶携带的是两个APOE3基因，照理说不会对发病率有任何影响，但她碰巧在这两个APOE3基因上都附带了一个“基督城”突变，这才侥幸成为那个大家族里唯一幸运的人。
APOE基因曾经也是制药厂关注的重点，但因为这个基因的主要作用似乎就是减少Aβ，所以当以Aβ为靶点的新药研发纷纷失败后，大家也就不再对APOE有兴趣了。这位老奶奶的案例让大家重拾旧爱，已经有不少科学家表示将会重新开始研究APOE和阿尔兹海默病之间的关系，希望能复制老奶奶身上发生的奇迹，找到新的治疗方案。
这个案例清楚地表明，我们对于阿尔兹海默病的发病机理仍然有很多不清楚的地方，这才需要从真实病例中寻找线索，兴许这位神秘的哥伦比亚老奶奶真的能起到很大作用呢。
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