醫脈通導讀
第二代抗精神病藥中，氯氮平誘發癲癇發作的風險尤高，其他藥物差異不大；第一代抗精神病藥中，氟哌啶醇相關癲癇風險不容忽視。
氯氮平誘發的肌陣攣發作及跌倒發作可能是全面性強直-陣攣發作的先兆或危險信號。此外，癲癇發作可發生於氯氮平治療的各個階段，但在治療初期最為常見，強調了緩慢加量的重要性。
停用酶誘導劑可能導致抗精神病藥血藥濃度急驟升高，進而升高癲癇風險；在抗精神病藥基礎上聯用其他可降低驚厥閾的藥物，也可能升高癲癇發作的風險。
鑑於丙戊酸本身存在風險，故不推薦常規聯用丙戊酸預防癲癇；如果已出現第二次癲癇發作，或需要使用高劑量氯氮平，丙戊酸則是氯氮平相關強直-痙攣發作、肌陣攣或失張力發作的首選用藥。
處方抗精神病藥時，醫生應留意此類藥物相關的癲癇風險，通過低劑量起始、緩慢加量達到最低有效劑量，尤其是存在高危因素（癲癇個人史及家族史、頭外傷史、腦損傷、智力殘疾、腦動脈硬化、神經退行性疾病、腦病、慢性腎功能不全、低鈉血癥等）者。
抗精神病藥可降低驚厥閾，偶可誘發癲癇。對於既往無癲癇病史的患者，使用抗精神病藥後發生孤立腦電圖異常的比例為7%；這些患者中，0.5%-1.2%可發生臨床癲癇。另一方面，癲癇的神經病理生理學改變也可升高個體罹患精神障礙的風險：癲癇患者的精神病性障礙患病率為7%，遠高於一般人群。
一項今年發表於Current Psychiatry的綜述中，美國聖路易斯大學醫學院Rita Khoury博士及Elias Ghossoub博士通過回顧相關文獻，對抗精神病藥相關癲癇風險進行了分析，並給出了預防建議。
氯氮平風險最高，氟哌啶醇也須小心
一項針對世界衛生組織（WHO）藥物不良反應數據庫的回顧顯示，氯氮平的全部不良反應報告中，癲癇發作佔大約9%，而喹硫平、奧氮平、利培酮、氟哌啶醇和阿立哌唑的這一比例分別為5.90%、4.91%、3.68%、3.27%和2.59%。
基於Basque Country藥物警戒單元數據庫，第二代抗精神病藥（SGA）誘發癲癇的風險為第一代抗精神病藥（FGA）的3.2倍（95%CI 2.21-4.63）；如果將氯氮平排除在外，這一數字降至2.08。然而，上述兩項研究的作者均指出，由於這些不良事件均依靠自發報告，因此數據的質量及意義並不確切。
總體而言，探討抗精神病藥誘發癲癇的大型觀察性研究很少。本文作者經過檢索，僅找到了兩項比較不同抗精神病藥誘發癲癇風險的研究——
基於英國臨床實踐研究數據庫1998-2013年的數據，Bloechlinger等分析了新近診斷精神分裂症、情感障礙及痴呆的患者使用抗精神病藥後的癲癇風險。研究排除了既往有癲癇病史及使用過抗癲癇藥的患者，最終納入了60,121人。
結果顯示，未使用抗精神病藥者的癲癇發病率為11.7/10,000人·年（10.0-13.4），過去使用過、目前未用藥者為12.4（10.9-13.8），當前使用氟哌啶醇者為115.4（50.1-180.7），當前使用喹硫平者為48.8（30.7-66.9），當前使用利培酮者為25.9（11.8-40.0），當前使用奧氮平者為19.0（8.7-29.3）。針對氯氮平的數據不足。
進一步分析顯示，對於情感障礙患者而言，只有當前使用高效價的FGA（氟哌啶醇、丙氯拉嗪、三氟拉嗪）才與癲癇風險的顯著升高相關（相比於未用藥，調整後OR 2.51, CI, 1.51-4.18）。對於痴呆患者而言，當前使用奧氮平、喹硫平及任何FGA均與癲癇風險的顯著升高相關。本項研究顯示，精神疾病本身可能調節了抗精神病藥誘發癲癇的風險。
基於臺灣醫保數據庫，Wu等分析了新近使用抗精神病藥的精神分裂症或心境障礙患者在1年內新發癲癇的風險，並計算了各種抗精神病藥誘發癲癇的相對風險（以利培酮為參照）。結果顯示，使用氯氮平、硫利達嗪及氟哌啶醇者發生癲癇的風險為使用利培酮者的2-3倍，其他FGA的風險與利培酮相當。
上述兩項研究大致顯示，除了氯氮平「鶴立雞群」之外，其他SGA誘發癲癇的風險差異不大；並且與早期研究結果不同，氟哌啶醇相關的癲癇風險不容小覷。但是，這兩項研究均未評估藥物劑量及用藥時長對新發癲癇風險的影響。
氯氮平：帶黑框警告，警惕危險信號
據本文作者所知，氯氮平是唯一一種因癲癇風險而被FDA黑框警告的抗精神病藥。Devinsky等報告稱，使用氯氮平治療3.8年間，癲癇發作的累積風險為10%。需要指出的是，氯氮平所誘發的癲癇發作包括強直-陣攣性發作、肌陣攣發作、複雜及簡單部分性發作及失神發作等；其中，肌陣攣發作及跌倒發作可能是全面性強直-陣攣發作的先兆或危險信號。
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氯氮平的這一副作用，可能是癲癇發作的信號）癲癇發作可發生於氯氮平治療的各個階段，但在治療初期最為常見，這也強調了緩慢加量的重要性。
氯氮平相關癲癇風險與其劑量及血藥濃度的關係仍不明確。首先，25-800mg/d的劑量範圍內，氯氮平的劑量及其血藥濃度呈線性關係；然而除口服劑量外，氯氮平的血藥濃度同時受到吸菸狀態、性別、藥物相互作用、CYP基因型等因素的顯著影響。例如，在氯氮平劑量相同的情況下，一名吸菸的老年男性的氯氮平血藥濃度通常低於一名不吸菸的年輕女性。
有研究顯示，氯氮平劑量＞600mg/d以及血藥濃度＞1,000-1,300mg/L時，癲癇尤其是強直-陣攣發作的風險顯著升高。然而也有研究者指出，氯氮平口服劑量與癲癇風險之間無顯著相關性。針對氯氮平血藥濃度與癲癇風險的相關性，目前尚無足夠的數據。
抗精神病藥降低驚厥閾的機制
研究者提出了多種機制，以解釋抗精神病藥如何降低驚厥閾。其中，拮抗多巴胺D4受體、組胺H1受體及毒蕈鹼型膽鹼能受體均可能誘導腦電圖改變，升高癲癇發作風險。此外，藥物對NMDA及GABA能通路的調控也可能參與其中。相比於皮質，某些特定腦區（如海馬及杏仁體）對驚厥的易感性可能更高。
另一種潛在機制為「點燃效應」（kindling）——反覆使用固定的亞驚厥劑量的興奮性物質後，大腦的興奮性逐漸升高，進而可能發生癲癇。相比於其他抗精神病藥，氯氮平的「點燃」活性更高。然而，上述機制均停留在猜測層面，有待進一步研究證實。
關注藥代動力學相互作用
很多時候，治療過程中出現的不良事件被簡單地視為難以預測和避免的藥物副作用。事實上，藥代動力學相互作用可能在其中扮演著重要角色；若能對此加以關注，如儘可能避免聯用多種藥物，或在調整聯用藥物劑量時多加小心，很多看似不可避免的副作用有望得以規避。
CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4參與了多種抗精神病藥及抗癲癇藥的代謝；反過來，藥物也可能誘導或抑制這些酶的活性。藥物相互作用可損害癲癇症狀的控制，這也是為什麼癲癇更推崇單藥而非聯合治療。卡馬西平和苯妥因是CYP1A2（代謝奧氮平和氯氮平）及CYP3A4（代謝氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、齊拉西酮及氯氮平）的誘導劑，而帕利哌酮不經由CYP同工酶代謝。停用一種酶誘導劑可能導致抗精神病藥血藥濃度急驟升高，進而導致癲癇風險的升高。
丙戊酸常用於預防及治療氯氮平相關癲癇，但該藥對氯氮平血藥濃度的影響並不明確。儘管丙戊酸可抑制氯氮平代謝，但有兩項報告稱，聯用丙戊酸後，氯氮平及其代謝物的血藥濃度有所下降。其他研究則顯示，丙戊酸可升高氯氮平的血藥濃度，同時降低去甲氯氮平的血藥濃度。值得注意的是，去甲氯氮平是氯氮平主要的代謝產物，且與誘發癲癇有關。
如何管理癲癇風險？
評估一名使用抗精神病藥的患者的癲癇風險很有難度，因為這一風險不僅取決於藥，同時取決於人。就前者而言，抗精神病藥的劑量及加量速度可能影響癲癇風險；就後者而言，潛在高危因素包括癲癇個人史及家族史、頭外傷史、腦損傷、智力殘疾、腦動脈硬化、神經退行性疾病、腦病、慢性腎功能不全、低鈉血癥等。
基於現有證據，尚不足以推薦所有使用抗精神病藥的患者進行腦電圖檢查；此類輔助檢查僅適用於存在高危因素者。如果正在使用氯氮平的患者出現腦電圖異常，建議降低氯氮平劑量，或聯用一種抗癲癇藥，如丙戊酸或拉莫三嗪。
儘管氯氮平誘發癲癇的風險已上升到了被黑框警告的程度，但針對聯用抗癲癇藥的療效，目前尚無共識。一些研究者建議，在出現一次或兩次癲癇發作後，可預防性地聯用丙戊酸；另有研究者建議，針對氯氮平劑量≥600mg/d或血藥濃度>500mg/L的患者，可預防性地聯用丙戊酸；Varma等推薦，若腦電圖存在明確的癲癇樣放電、患者出現口吃/言語不利或出現明確的癲癇發作後，可開始抗癲癇藥治療；Liukkonen等則建議，若患者在使用氯氮平的同時也使用了其他可能誘發癲癇的藥物，既往罹患癲癇障礙，或存在神經系統異常，可啟動抗癲癇治療。
然而，也有研究者不建議針對使用氯氮平>600mg/d的患者開展癲癇的一級預防，指出「相比於聯用抗癲癇藥，密切監測及評估氯氮平的血藥濃度更有助於管理癲癇風險。」
探討氯氮平之外的其他SGA的證據等級較低。並且，這些研究很少納入罹患癲癇的患者，進而可能低估了患者在用藥期間發生癲癇的風險。
另外，精神障礙本身對驚厥閾的影響也需要考慮。例如，痴呆患者在使用抗精神病藥時可能更容易發生癲癇；並且，20-60%的精神分裂症患者存在腦電圖異常，包括很多未用藥的患者。屍檢研究顯示，精神分裂症患者左杏仁體多巴胺濃度顯著高於對照，也可能與這一腦區的電活動亢進顯著相關。一些研究發現，精神分裂症患者額葉腦區的腦電圖活動減慢，而抗精神病藥治療可以選擇性地糾正這一現象。
永遠低劑量起始，緩慢加量
大量證據顯示，抗精神病藥可降低驚厥閾。處方此類藥物時，醫生應留意這一點，通過低劑量起始、緩慢加量達到最低有效劑量，尤其是存在上述高危因素的個體。
儘管證據顯示，抗精神病藥可誘發不同類型的癲癇發作，但這些證據的質量並不高。未來需要進一步開展隨機對照研究，以確定哪些藥物確可升高風險，以及是否存在量效關係。
文獻索引：Rita Khoury, Elias Ghossoub. Antipsychotics and seizures: What are the risks?. Current Psychiatry. 2019 March;18(3):21-22,24,26-33
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