【2020 ASCO-GI】免疫治疗用于消化道肿瘤治疗再添新进展
速读：
- 免疫治疗用于经治晚期胃或胃食管交界部（G/GEJ）肿瘤生存获益持续维持。<strong>--免疫治疗延长患者生命优
- 索拉非尼经治的晚期HCC患者中，纳武利尤单抗+Ipilimumab可以作为新的治疗选择，无论患者既往接受过索拉非尼的治疗时长。<strong>--索拉菲尼进展停药患者，再用 PD1+IPI 都有效
- 截止目前，K药和 O 药都是正式在用于胃癌治疗上市的免疫治疗。
2020年1月23～25日旧金山举行了，本次大会涉及领域包括食管、胃、肝胆、结直肠、小肠、胰腺肿瘤等。免疫治疗仍是倍受关注的研究热点之一，其用于晚期消化道肿瘤的治疗也有诸多数据更新。
分享几个代表性研究。
胃癌（GC）
本次大会上，晚期胃癌免疫治疗的进展主要包括：ATTRACTION-2研究3年长期随访结果更新，PD-1单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的KEYNOTE-659研究，以及一线化疗后以抗PD-L1单抗维持治疗与继续化疗对比的JAVELIN Gastric 100研究等结果更新。
其中，ATTRACTION-2研究再次证实了免疫治疗带来的长期生存获益，下面对其结果做一分享。ATTRACTION-2研究3年随访结果：免疫治疗用于经治晚期胃或胃食管交界部（G/GEJ）肿瘤生存获益持续维持
亚洲G/GEJ肿瘤的发生率在东亚显著更高，包括日本和韩国。在既往接受过二线或以上化疗的晚期G/GEJ肿瘤患者中，ATTRACTION-2研究显示，纳武利尤单抗对比安慰剂显示出显著的生存获益。
基于此，纳武利尤单抗在日本、中国台湾、韩国、新加坡和瑞士获批用于晚期G/GEJ肿瘤三线或以上治疗。本次会议报道了ATTRACTION-2随访3年的生存数据，也是迄今为止胃癌三线治疗的最长随访数据。
ATTRACTION-2研究设计
研究共入组了493例患者，随机分配接受纳武利尤单抗（n=330）或安慰剂（n=163）治疗。更新随访的结果显示，预估的3年OS率，纳武利尤单抗组在数值上高于安慰剂组，纳武利尤单抗对比安慰剂显著延长总生存（OS）。3年随访的无进展生存（PFS）分析显示，纳武利尤单抗组也显著优于安慰剂组。
研究进一步根据BOR进行OS亚组分析，纳武利尤单抗组获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中，中位OS获益更为显著。即使是疾病稳定（SD）的患者，纳武利尤单抗组的中位OS在数值上也优于安慰剂组。
安全性分析显示，大多数患者的首次治疗相关不良反应（TRAEs）发生在开始纳武利尤单抗治疗3个月内，在3年的随访过程中未发现新的安全性事件。
小结：
- 长期随访数据显示，在经治G/GEJ肿瘤患者中，纳武利尤单抗对比安慰剂可以带来显著的生存获益。尤其是纳武利尤单抗治疗后取得CR或PR的患者，长期生存获益更为显著。
- 延长随访并未观察到新的安全性事件。
结直肠癌（CRC）
在本次大会上，CRC免疫治疗的进展主要包括双免疫联合一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的CheckMate 142研究，PD-1单抗联合靶向药物的REGONIVO研究等结果更新。此外，对比免疫单药、双免疫联合、以及单纯化疗一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的全球多中心III期CheckMate 8HW研究，以及PD-1/L1单抗联合新作用靶点药物治疗mCRC或MSS型CRC的多项研究也在开展中。
REGONIVO研究：纳武利尤单抗联合瑞戈非尼用于晚期结直肠癌或胃癌（GC）的更新结果
Ⅰ期REGONIVO研究在mCRC及mGC患者中已显示出鼓舞人心的疗效和可管理的安全性，本次大会进一步报道了更新的PFS和OS结果。
REGONIVO研究分为剂量爬坡队列和扩展队列，总计入组50例患者，其中GC和CRC患者各占25例。剂量爬坡队列共14例患者，分别有4例、7例和3例患者接受瑞戈非尼80mg、120mg和160mg治疗；剂量扩增队列共36例患者，各有18例患者接受瑞戈非尼80mg和120mg治疗。其中GC组患者均为MSS型，CRC组患者除1例为MSI-H型外，均为MSS型。
截至2019年9月1日，GC组和CRC组患者仍可观察到持续的抗肿瘤疗效。其中，CRC组的中位OS尚未达到。根据患者的PD-L1 CPS评分（≤1vs >1）和TMB（高vs 低）分别在GC和CRC患者中进行PFS分析。结果显示，在GC和CRC患者中，CPS评分>1的患者PFS均更长。根据TMB分析结果显示，在GC患者中，TMB高的患者，中位PFS更短；而在CRC患者中，TMB高的患者，中位PFS更长。
延长随访的结果显示，这一联合方案继续显示出鼓舞人心的抗肿瘤疗效，更大型的研究正在计划中。
CheckMate 142研究：纳武利尤单抗+低剂量Ipilimumab（IPI）用于MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗队列结果
MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗的标准方案仍以化疗为基础，然而患者预后较差。基于CheckMate 142研究结果，纳武利尤单抗联合Ipilimumab已获FDA批准用于既往接受过≥1线化疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康方案）MSI-H/dMMR型mCRC患者的治疗。2019 ASCO首次报告了纳武利尤单抗（3mg/kg）+低剂量Ipilimumab（1mg/kg）用于MSI-H/dMMR型mCRC患者一线治疗中位随访19.9个月的结果，本次大会上进行了二次报道。
CheckMate 142研究设计
CheckMate 142研究是一项正在进行的、多队列随机Ⅱ期研究，旨在评估患者接受纳武利尤单抗为基础的mCRC患者的疗效和安全性。与既往研究结果一致，纳武利尤单抗+低剂量Ipilimumab用于MSI-H/dMMR型mCRC患者仍显示出较持久且有临床意义的获益，且各个亚组患者观察到一致的结果。患者的疗效持久，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位PFS及中位OS均尚未达到。
安全性分析显示，纳武利尤单抗+低剂量Ipilimumab的耐受性良好，3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为20%，因为任意级别TRAEs停药的患者比例仅为11%，未观察到新的安全性信号。
纳武利尤单抗+低剂量Ipilimumab或可作为MSI-H/dMMR型mCRC患者的一线治疗新选择。
肝细胞癌（HCC）
在本次大会上，晚期HCC免疫治疗的进展主要包括CheckMate 040研究中双免疫联合卡博替尼一线或二线治疗队列和双免疫二线治疗队列的结果更新，Checkmate 459和IMbrave 150研究的患者自报告结果（PRO）分析，以及免疫单药用于HCC二线治疗的KEYNOTE-224，KEYNOTE-240结果更新等。免疫治疗联合靶向或双免疫联合治疗获得可喜进展。
CheckMate 040研究亚组分析：纳武利尤单抗+Ipilimumab联合治疗晚期HCC
CheckMate 040研究队列4中，采用不同的纳武利尤单抗+Ipilimumab剂量组合治疗既往接受过索拉非尼的晚期HCC，其中A组（纳武利尤单抗 1mg/kg + Ipilimumab 3mg/kg，Q3W序贯纳武利尤单抗 240mg，Q2W治疗）取得了最长的中位OS。本研究对A组患者进行分析，评估既往接受索拉非尼治疗时长（≤6 vs >6个月）对纳武利尤单抗+Ipilimumab治疗疗效的影响。
A组50例患者中，接受索拉非尼治疗≤6个月和>6个月的患者分别为28例和22例，大部分（88%）因索拉非尼进展停药。
对这两组患者进行基线特征分析显示，接受索拉非尼治疗≤6个月的患者，预后相对更差：亚裔患者比例更高、BCLC C级比例更高、合并血管侵犯和肝外转移的患者比例更高，HCV感染比例更高。此外，接受索拉非尼治疗≤6个月的患者，既往接受过的治疗更多；索拉非尼的中位治疗时长为4.8个月。
总体人群的中位随访时间为30.8个月，对接受索拉非尼>6个月和≤6个月的患者进行疗效对比显示，接受索拉非尼>6个月的患者有更高的ORR和DCR。OS对比显示，接受索拉非尼>6个月OS有更长的趋势。安全性分析显示，两组患者的TRAEs发生率相似，在既往接受索拉非尼≤6个月的患者中，肝脏相关TRAEs的发生率似乎更高。
小结：
- 这一亚组分析显示，在索拉非尼经治的晚期HCC患者中，纳武利尤单抗+Ipilimumab可以作为新的治疗选择，无论患者既往接受过索拉非尼的治疗时长。
- 即使既往接受索拉非尼≤6个月的患者基线特征更差，仍可以从纳武利尤单抗+Ipilimumab治疗中获得临床获益。
参考文献
1. Nivolumab plus low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high/DNA mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer (CRC): Clinical update. 2020 ASCO GI, Abstract #11.
2. A phase III study of nivolumab (NIVO), NIVO + ipilimumab (IPI), or chemotherapy (CT) for microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 8HW. 2020 ASCO GI, Abstract Abstract #TPS266.
3. Updated results from a phase Ib trial of regorafenib plus nivolumab in patients with advanced colorectal or gastric cancer (REGONIVO, EPOC1603). 2020 ASCO GI, Abstract #135.
4. A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. 2020 ASCO GI, Abstract #383.
5. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + cabozantinib (CABO) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040. 2020 ASCO GI, Abstract #478.
6. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Subgroup analyses from CheckMate 040. 2020 ASCO GI, Abstract #512.
*纳武利尤单抗目前在中国大陆仅获批非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部鳞癌（SCCHN）相关适应证。Ipilimumab尚未在中国大陆获批上市。
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