面對任何一種疾病，人們都期望潛在的新藥和疫苗能夠儘快應用於臨床治療和預防，早日戰勝病魔。但是，這些潛在的治療和預防手段，在投入大規模運用之前，必須通過嚴格合規的臨床試驗，證明對患者具有安全性、有效性。“前事不忘，後事之師”。為幫助讀者瞭解為什麼必須先開展藥品臨床試驗，我們先從藥品臨床試驗的發展歷史談起。
莎士比亞講：“歷史就在每一個人的生活中”（There is a history in all men's lives）。明清之際三大思想家之一的王夫之講：“所貴乎史者，述往以為來者師也。”對“為什麼要開展臨床試驗”感興趣的非專業讀者，不妨先從臨床試驗的發展歷史談起。
臨床研究的發展歷程，漫長而有趣。最早有記錄的臨床試驗，可以追溯到《聖經》中記述的公元前500年的“臨床研究”。這段漫長的發展歷程，從最早記述的食療，一直髮展到藥品。在18世紀，出現了現代臨床試驗的雛形之後，人們將更多關注，投入到試驗設計和統計學工具的開發方面。在藥品監管逐漸受到重視之後，臨床試驗監管和倫理，逐漸成了各界的關注重點。
林德壞血病試驗之前的時代：公元前562年-公元1537年
人類歷史上，首個有文字記載的臨床試驗，見於《聖經·舊約》中的《但以理書》(Book of Daniel)。有趣的是，這項類似於臨床試驗的實驗，並不是由醫學家進行的，而是由一位足智多謀的軍事領袖Nebuchadnezzar國王進行的。在統治巴比倫期間，這位國王命令，他的人民只能大塊吃肉，大口喝酒，因為他相信，這樣的飲食，可以使他們保持身體強壯。
但是，有幾位喜食蔬菜的年輕皇室，對國王的決定，並不買賬。這位國王允許這些離經叛道者，延續以豆類為主食，以水代酒的習慣，但寬限期只有短短10天。當這項實驗結束時，素食者的營養狀況，看上去比食肉者好，因此，這位國王恩准這些豆類愛好者繼續保持他們的飲食習慣。《聖經·舊約》裡記載的這段軼事，是人類歷史中第一次沒有對照的開放式人體試驗。用現在的行話講，Nebuchadnezzar國王進行的這次試驗，可以稱為“指導公共衛生決策的開放式不設立對照的人體試驗”。
1025年，中亞哲學家、自然科學家、醫學家阿維森納（Avicenna），在他撰寫的百科全書《醫典》（Canon of Medicine）中，闡述了一些有趣的藥物測試規則。阿維森納建議，在臨床試驗中，應以自然狀態使用沒有併發症的藥物。他建議研究兩種相反類型的案例，研究作用時間，以及作用的可重現性。這些規則提出了一種當代臨床試驗方法。但是，並沒有將這些原則付諸於實踐的記錄。
1537年，被譽為現代外科奠基人的柏安布斯醫生（Ambroise Pare），意外地進行了一種新療法的首次臨床試驗。1537年，服役期間的柏安布斯醫生，負責治療戰場上受傷的士兵。由於傷員人數眾多，用於常規治療的沸油，不足以治療所有傷員，他不得不採用非常規治療，使用蛋黃、玫瑰油和松節油製成的液體代替。試驗當晚，柏安布斯醫生無法安心入睡。由於擔心沒有使用沸油，接受治療的傷員會去世，他很早就起床，去看望那些接受治療的傷員。出乎預料的是，他發現那些使用了新治療方法的傷員感覺不到疼痛，傷口既沒腫脹，也沒發炎，能夠整夜安睡。而使用沸油治療的其他傷員出現發熱，痛苦不堪，傷口發紅。於是，柏安布斯醫生決定，不再使用沸油去治療那些被火槍擊傷的傷員。
用現在的行話將，柏安布斯醫生的試驗，是第一個記錄在案的“設立對照的臨床試驗”。但是，真正的第一個按照試驗方案組織開展的設立對照的臨床試驗，卻是在200多年以後才出現。
▲柏安布斯醫生（圖片來源：William Holl/Public domain）
1747年：詹姆斯·林德醫生（James Lind）與壞血病試驗
詹姆斯·林德醫生（James Lind），被認為是開展現代對照臨床試驗的第一位醫生。林德在船上擔任外科醫生時，對患上壞血病的水手們的高死亡率感到震驚。他計劃對最有希望的壞血病治癒方法進行對比試驗。當時，林德醫生的生動記述，闡述了對照試驗的基本要素。
▲1747年，詹姆斯·林德醫生對英國海軍索爾茲伯裡號（Salisbury）軍艦艦員進行了幾種壞血病療法，發現檸檬和橙子最為有效（圖片來源：參考資料[5]）
根據林德醫生在1747年5月20日的記述，他在索爾茲伯裡號（Salisbury）上挑選了12名壞血病患者。這些病例都出現牙齦腐爛、皮膚起斑、乏力、膝蓋無力等症狀。林德醫生將這些患者集中到前艙，作為開展試驗和觀察試驗結果的場所。
他為這12位患者安排了相同的食物，早上是加糖的稀飯；晚餐經常有新鮮出鍋的羊肉湯；在其它時候，則是鬆軟布丁，加糖煮的軟餅等；夜宵是大麥粥加葡萄乾；米飯加葡萄乾；西米和葡萄酒。
林德醫生將這12位患者分為6組，每組兩名患者。第一組患者，每天配送兩夸脫的蘋果酒。第二組的兩位患者，每天3次服用25滴硫酸鹽酏劑。第三組，每位患者每天3次服用兩匙醋。第四組的兩位病情最嚴重的患者，每天用海水浸泡。第五組的兩位患者，每個都有兩隻橙子和一隻檸檬。第六組的兩名患者，服用醫院外科醫生推薦的幹糖漿劑。
結果發現，食用橙子和檸檬的第五組，治療效果非常好，其中的一位，在第6天試驗結束時，身體就恢復到可以返回崗位。效果名列其次的，是飲用蘋果酒的第一組。
▲1753年，林德醫生在愛丁堡出版了《壞血病治療》（Treatise on Scurvy）一書（圖片來源：參考資料[7]）
儘管試驗結果很清楚，但由於當時的橙子和檸檬，價格太貴，對於是否推薦使用，林德還是感到左右為難。直至將近50年後，英國海軍最終將檸檬汁作為海員飲食中必不可少的一部分。由於酸橙汁更便宜，檸檬汁很快就被酸橙汁取代了。
1753年，在愛丁堡定居，並擔任英國皇家醫師學會院士的林德醫生，寫了《壞血病治療》（Treatise on Scurvy）論著。這部論著，不僅包含了林德醫生對對照試驗的記述，表明橙子和檸檬比該疾病的其它治療方法好很多，還對之前有關壞血病的文獻，進行了系統綜述。
2003年，為紀念林德博士的開創性著作《壞血病的治療》出版250週年，英國皇家內科學會（Royal College of Physicians）建立了以林德醫生命名的詹姆斯·林德圖書館（The James Lind Library）。該圖書館以網站的形式建立，網址是www.jameslindlibrary.org。建立這一圖書館的宗旨，是為了提高公眾和專業人士對醫療保健公平試驗及其歷史的認識。這個網上圖書館，向遊客介紹了治療公平測試原則，並附有一系列簡短的插圖文章。通過詹姆斯-林德圖書館的推廣和科普，歐洲臨床研究基礎網絡（ECRIN）聯合美國和加拿大，將每年的5月20日定為國際臨床試驗日。
1800年代：安慰劑誕生
在現代臨床試驗史上，安慰劑是另一個重要的里程碑。在18世紀後期，“安慰劑”（placebo）一詞，成為醫學行話。流行的觀點認為，1772年，蘇格蘭醫生和藥理學家William Cullen將這一行話引入醫學語言中。但必須歸功於另一位英格蘭醫生Alexander Sutherland。作為術語，“安慰劑”最早見於1800年代初期的醫學文獻中。1811年的《Hooper醫學辭典》（Hooper's Medical Dictionary）中，將安慰劑定義為“為了使患者感到滿意，而不是使患者受益，給藥物加的別名”。
但是，直到1863年，當時的美國醫生Austin Flint，才計劃進行第一項設立安慰劑的臨床研究，將一種虛擬療法，與一種主動療法進行比較。Flint醫生採用一種草藥提取物，治療13名風溼病患者，而沒有采用傳統的治療方法。1886年，Flint醫生在他所著的《醫學原理與實踐專著》一書中，描述了這項研究。“這是定期給予的，在病房中被稱為風溼病的'安慰劑療法'。病例取得了積極進展，使患者普遍獲得全部信心。”
▲藥品臨床試驗發展歷史（藥明康德內容團隊製圖）
1943年：首個雙盲設立對照的臨床試驗：展青黴素用於治療普通感冒
1943-1944年間，英國醫學研究理事會（The Medical Research Council，MRC）開展了一項試驗，研究使用展青黴素治療普通感冒。這是第一項在普通人群中同時開展的設立對照的雙盲對比試驗。因發現糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病而名聞遐邇的Harold Himsworth爵士，擔任展青黴素臨床試驗委員會主席。醫學統計學的開山者M Greenwood與W J Martin負責醫學統計學工作。MRC的這項研究，在英國全國範圍內開展。招募了1000多名患感冒的英國辦公室工作人員與工廠工人。當時正值二次世界大戰，激戰正酣，因此，這項研究，被認為頗具挑戰。
通過對醫生和患者設盲，也就是說，參與臨床試驗的患者和醫生，都不知道使用的是安慰劑或是展青黴素，對這項研究設定嚴格的對照。儘管對試驗數據的分析,沒有顯示出展青黴素的任何保護作用，試驗結果，令人失望。但這項試驗，被認為是首個雙盲設置對照的多中心臨床試驗。
1946年：首個隨機化臨床試驗：鏈黴素隨機化對照試驗
1923年，統計學家R. A. Fisher爵士，首先提出隨機化的想法。1946年，英國MRC開展了鏈黴素肺結核治療的首次隨機對照試驗。當時的MRC結核病鏈球菌試驗委員會，由Geoffrey Marshall爵士領銜，統計學家是流行病學家和統計學家Austin Bradford Hill爵士與Philip Hart爵士。Hill爵士以首先認定吸菸與肺癌相關而聞名。Marc Daniels先生擔任“註冊員”，協調參與試驗的臨床醫生。
這項試驗始於1947年。由於從美國獲得的鏈黴素數量有限，從倫理上講，對照組的受試者，不接受鏈黴素治療，在統計學上是可以接受的。該試驗對隨機入組患者與臨床醫生，設立雙盲對照。
這一這項試驗完成後，很快就成為臨床試驗設計與實施的經典模型。幾年後，在臨床試驗中，普遍使用了隨機入組。這項試驗的最大意義，在於其方法幾乎影響了臨床醫學的各個領域。這項使用鏈黴素治療肺結核的試驗，一直被奉為經典的突破性試驗。
臨床試驗倫理與監管架構的發展
在臨床試驗中，保護受試者倫理架構，起源於古希臘時代的《希波克拉底誓言》（The Oath of Hippocrates）。《希波克拉底誓言》規定了醫生的首要職責——避免使患者受到傷害。
▲古希臘醫學家希波克拉底（圖片來源：Pixabay）
第一個涉及受試者的醫學研究倫理國際指南–紐倫堡法典（Nuremberg Code），於1947年制定。儘管1900年就有對參與臨床研究的知情同意書的闡述，但《紐倫堡法典》強調了自願參與試驗的必要性。1948年，聯合國大會通過《世界人權宣言》（Universal Declaration of Human Rights），對人們避免遭受非自願虐待的權利表示關注。
上世紀60年代早期，在西歐國家發生沙利度胺事件之後，美國頒佈了1962年《Kefauver-Harris修正案》(The Kefauver Harris Amendment of 1962)。該修正案加強了聯邦政府對藥物測試的監督，涵蓋了對受試者知情同意權的要求。
1964年，世界醫學會（the World Medical Association）在赫爾辛基，闡明瞭在醫學研究中使用人類受試者的一般原則和具體準則，即《赫爾辛基宣言》(the Helsinki Declaration)。《赫爾辛基宣言》每隔幾年修訂一次，最近的修訂是在2008年。
1996年，人用藥品註冊技術要求國際協調會（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發佈《藥品臨床試驗規範》，成為人用藥品臨床試驗倫理行為的普遍標準。
2007年，中國國家藥品監督管理局（NMPA）成為ICH正式成員，意味著中國的藥品監管體系，已經真正融入國際社會認可的監管體系。
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注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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