02.25 三陰性乳腺癌，創新免疫療法延長無病生存！

乳腺癌一週資訊第46期，來源於HER2蛋白的免疫原性肽Nelipepimut-S被證明可延長三陰性乳腺癌患者的無病生存期！

本期提要

• Nelipepimut-S延長三陰性乳腺癌患者無病生存期

• 貝伐珠+來曲唑治療激素受體陽性患者緩解率更高

• 曲妥珠deruxtecan對經治HER2低表達乳腺癌有效

一

Nelipepimut-S延長三陰性乳腺癌患者無病生存期

單獨使用靶向HER2的曲妥珠單抗（trastuzumab）或HER2蛋白免疫原性肽Nelipepimut-S（NPS，用作一種疫苗）均不能有效治療HER2低表達的乳腺癌，但NPS聯合免疫佐劑粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）有望改善這些患者的無進展生存。最近的研究則進一步探索了曲妥珠單抗+NPS+GM-CSF的療效，發現這一組合

圖 1 研究發表於《Clinical Cancer Research》

這項IIb期單盲臨床試驗（NCT01570036）納入了275名完成了標準治療程序後的沒有疾病的HER2低表達或三陰性乳腺癌患者。患者在接受了1年曲妥珠單抗治療之後被隨機分組，139名患者接受了安慰劑+GM-CSF治療，136名患者接受了NPS+GM-CSF治療。研究主要關注患者的無病生存期以及治療的安全性和相關免疫反應。

圖 2 研究納入了275名參與者

中位隨訪25.7個月之後的結果顯示，意向治療人群中NPS組患者和對照組之間的無病生存風險總體上沒有顯著的差異（89.8% vs 83.8%; HR 0.62, 95％CI 0.31-1.25; p=0.18）；在修正的意向治療人群中的分析也沒有發現NPS治療組的優勢（89.3% vs 82.3%; 0.57, 0.28-1.17; p=0.12）。

不過，單獨分析三陰性乳腺癌患者的結果顯示，NPS組的疾病出現反覆的風險更低（92.6% vs 70.2%; 0.26, 0.08-0.81; p = 0.01）。

在安全性方面，NPS組沒有發現額外的毒性反應或心臟毒性反應。在接受治療的261名患者中有246名患者出現了至少一種不良反應，但NPS組和安慰劑組發生的總體不良反應（2.4次 vs 2.3次; p=0.65）和每次接種時發生的不良反應（1.9次 vs 1.8次; p=0.17）均沒有顯著的差異。

圖 3 三陰性乳腺癌患者可以從NPS治療中獲益

★ 小結

研究人員指出，聯合曲妥珠單抗和NPS治療對於乳腺癌患者而言安全有效。聯合治療沒有導致額外的不良反應，同時能在體外與體內的研究均顯示出持續的特異性免疫應答。雖然在HER2低表達的人群中沒有發現顯著的臨床反應，但卻能改善三陰性乳腺癌患者的無病生存期。接下去的III期臨床試驗計劃在新輔助化療後仍有疾病殘留的三陰性乳腺癌患者中嘗試這種聯合療法。

二 貝伐珠+來曲唑治療激素受體陽性患者緩解率更高

激素受體陽性乳腺癌患者的可以選擇接受來曲唑（letrozole）等芳香化酶抑制劑的內分泌治療。然而，但對這一治療的抵抗時有發生，乳腺癌血管內皮生長因子（VEGF）的表達可能與之有關。因此，最近的研究探索了VEGF抑制劑貝伐珠單抗（bevacizumab）聯合來曲唑對於此類患者的療效，發現如此治療之後患者的

圖 4 研究發表於《Breast Cancer Research》

這項II期臨床TBCRC 002試驗（NCT00161291）納入了75名雌激素和/或孕激素受體陽性HER2陰性的絕經後2/3期乳腺癌患者，術前50名患者接受了貝伐珠單抗+來曲唑聯合治療，25名患者接受了單獨的來曲唑治療。研究主要關注了不同治療對於患者病理完全緩解的影響。

圖 5 研究納入了75名參與者

在貝伐珠單抗組可以分析病理反應45名患者中，有5名獲得了病理完全緩解（11％, 95％CI 3.7%-24.1％），4名患者僅有微小殘留病灶（9％, 2.5%-21.2％）；在僅接受來曲唑治療的患者中，沒有人獲得病理完全緩解或僅有微小殘留病灶（0％, 0%-14.2％）。

同時，貝伐珠單抗組中有44.4％（29.6%-60.0％）的患者腫瘤降期，但這一比例在來曲唑組中僅為37.5％（18.8%-59.4％）。

此外，研究人員還開發了基於小RNA的預測手段，可以在治療開始之前預測患者對於貝伐珠單抗+來曲唑聯合治療的反應。

圖 6 貝伐珠組患者的緩解率更高

圖 7 小RNA可以預測患者的治療反應

在安全性方面，兩組中來曲唑相關的潮熱、關節痛、疲勞、肌肉痛等不良事件的發生率相近，但僅在貝伐珠單抗組出現了高血壓、頭痛和蛋白尿的不良反應。貝伐珠單抗組3/4級不良反應的發生率（18% vs 8%）以及不良反應的停藥率（16% vs 0%）也更高。

★ 小結

研究人員指出，在乳腺癌患者的術前治療中增加貝伐珠單抗的使用可以提高獲得病理完全緩解的可能性，而獲得病理完全緩解與長期良好的預後有關。雖然增加貝伐珠單抗的使用可能會導致額外的毒性反應，但此次研究開發的小RNA預測手段可以篩選出最有可能從貝伐珠單抗治療中獲益的患者，讓我們離精準治療更近一步。

三

曲妥珠deruxtecan對經治HER2低表達乳腺癌有效

曲妥珠單抗deruxtecan（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是由抗HER2抗體、可裂解的四肽接頭和細胞毒性拓撲異構酶I抑制劑組成的抗體-藥物偶聯物。2期臨床DESTINY-Breast01試驗（NCT03248492）（點擊查看）已經證明了曲妥珠單抗deruxtecan對之前已經接受過各種治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者仍然有效，最近的研究則發現其對經過治療的HER2低表達乳腺癌患者同樣有效。研究最近發表於《Journal of Clinical Oncology》雜誌上。

圖 8 研究發表於《Journal of Clinical Oncology》

這項Ib期臨床試驗（NCT02564900）納入了54名經過各種治療的晚期/轉移性HER2低表達乳腺癌，參與者中位接受了7.5種不同的治療。研究中的21名患者接受了5.4mg/kg體重的曲妥珠單抗deruxtecan治療，33名患者的治療劑量為6.4mg/kg體重。研究持續至患者出現無法接受的毒性反應或疾病進展，隨後評估了治療的療效和安全性。

圖 9 不同患者的客觀緩解率沒有顯著差異

獨立評估的結果顯示，患者的客觀緩解率為37.0%

圖 10 患者治療期間的腫瘤大小變化

圖 11 患者的中位緩解時間及中位無進展生存期

在安全性方面，98.1％（53/54）的患者經歷過1次或以上的治療相關不良反應，其中63.0%（34/54）的患者出現了3次或以上。最為常見的3級或以上的治療相關不良反應為中性粒細胞計數減少、血小板計數減少、白細胞計數減少、貧血、低鉀血癥、穀草轉氨酶升高、食慾下降和腹瀉。尤其值得注意的是，在3名接受6.4mg/kg體重劑量治療的患者中出現了藥物相關的間質性肺疾病/肺炎相關的致命事件。

★ 小結

研究人員指出，這一藥物對於HER2低表達的乳腺癌患者顯示出了一定的效果，其不良反應主要出現在胃腸道和血液系統之中。不過，治療期間出現的藥物相關的間質性肺疾病需要特別注意，應該嚴密監測、積極處理。

參考文獻

[1] Clifton GTT, Hale D, Vreeland TJ, et al. Results of a randomized phase IIb trial of nelipepimut-S + trastuzumab vs trastuzumab to prevent recurrences in high-risk HER2 low-expressing breast cancer patients [published online ahead of print, 2020 Feb 18]. Clin Cancer Res. 2020;clincanres.2741.2019. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2741.

[2] Vaklavas C, Roberts BS, Varley KE, et al. TBCRC 002: a phase II, randomized, open-label trial of preoperative letrozole with or without bevacizumab in postmenopausal women with newly diagnosed stage 2/3 hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22(1):22. Published 2020 Feb 18. doi:10.1186/s13058-020-01258-x.

[3] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study [published online ahead of print, 2020 Feb 14]. J Clin Oncol. 2020;JCO1902318. doi:10.1200/JCO.19.02318.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

“講出你的故事”

抗新冠肺炎故事徵集中

新冠疫情、醫護再上戰場；一方有難、全國人民支援！歡迎一線醫生、護士、院長、官員、患者等，有故事的人們聯繫小編，

病毒傳染力究竟有多強，牽動所有人的心。

閱讀更多 醫學界腫瘤頻道 的文章

關鍵字: 國創上頭條 腫瘤 陰性