DNA修復機制在腫瘤的發生和進展過程中其到關鍵的作用。因此，研究人員不斷探索靶向DNA修復機制關鍵蛋白在腫瘤療中的作用。目前研究人員提出了對抗備用DNA修復機制的新方法。
DNA修復關鍵工匠-BRCA蛋白
被稱為BRCA的蛋白質是BReast CAncer易感基因的縮寫 ，這種蛋白在細胞DNA修復中起關鍵作用。但是當它發生突變時，便可允許錯誤的遺傳信息進行復制，進而促進腫瘤的發展。
如果BRCA修復系統在癌細胞中被抑制，細胞就會利用備用修復機制並逐漸適應替代修復途徑，這也是腫瘤細胞逃避靶向藥物關鍵機制之一。
現在 Lewis Katz 醫學院（LKSOM）的科學家們進行了一項新的研究，使用兩種靶向藥物可以同時消除至少兩種備用的修復機制。 這種靶向療法有效地縮小了備用的修復途徑，有助於消滅腫瘤細胞。
該研究發表於最新的Cell Reports上。這種新方法被稱為雙合成致死性，這是所謂的，因為腫瘤細胞的死亡是由兩種靶向不同DNA修復途徑的藥物同時誘導，因此這種靶向技術被稱為“雙合成致死性”技術。
靶向阻斷哪兩個DNA修復備用通路呢？
攜帶BRCA缺陷突變的腫瘤細胞通常依賴於被稱為PARP1的蛋白介導的DNA修復。臨床上，PARP1抑制劑可顯著提高患有遺傳性BRCA突變癌症患者的存活期。
然而，隨著時間的推移，PARP1抑制的有效性下降，癌症復發。據Skorski博士介紹，發生這種情況是因為僅阻斷一條途徑是遠遠不夠的。
他表示， ”腫瘤細胞最終通過激活另一個備用機制來逃避PARP1抑制。以前的工作表明RAD52依賴途徑是另一條潛在的備用機制，這使我們看到了同時抑制PARP1和RAD52或可能夠更強的抑制腫瘤進展的可能性”。
該團隊首先在BRCA缺陷型實體瘤和白血病細胞中進行了一系列體外實驗。結果表明，雙重靶向治療可徹底根除BRCA缺陷型腫瘤細胞。
然後在小鼠中測試了該雙重靶向技術。他們發現雙重抑制在體內對腫瘤具有強烈的作用，其顯示出比單獨的任一種藥物更高的活性。
重要的是，研究小組的實驗表明，在體外和體內，具有正常BRCA活性的正常細胞不受雙重靶向治療的影響。保持正常細胞相對不受傷害有助於減少患者用藥後的不良反應和副作用的發生。
雙靶向抗腫瘤技術意義重大！
這項新研究不僅為開發臨床可用的RAD抑制劑提供了基礎，同時也提出了新的抗癌策略：首先進行BRCA基因檢測，再根據基因是否缺陷進行雙靶向藥物的使用。
在未來，Skorski博士的團隊還計劃繼續研究潛在的DNA修復替代途徑，或許未來對DNA修復機制的多重阻斷會更有益於臨床抗腫瘤治療。
參考文獻：
Katherine Sullivan-Reed,Elisabeth Bolton-Gillespie,Yashodhara Da. Simultaneous Targeting of PARP1 and RAD52 Triggers Dual Synthetic Lethality in BRCA-Deficient Tumor Cells
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