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人生小哲理幹細胞者說
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----步步先生
正文
基因療法遇上幹細胞技術，給治療血液病帶來新的希望！
雙劍合璧：修復造血幹細胞的基因缺陷去治療血液病
——謹記2017全球幹細胞臨床試驗回顧系列專題
撰文丨王浩/步步先生
1鐮狀細胞貧血症
鐮細胞貧血症（Sickle Cell Disease，簡稱SCD）是一種遺傳病，其分子病理是患者體內編碼β基因發生單一鹼基突變，正常β基因第6個密碼子GAA變為GTA，正常編碼的穀氨酸變為纈氨酸，正常的血紅蛋白(HbA)變為鐮形細胞的血紅蛋白(HbS)，紅細胞由正常的圓餅狀變為彎曲的鐮刀狀，如圖1所示。鐮狀紅細胞存在輸氧功能缺陷，且容易破裂而造成血管堵塞，誘發嚴重貧血，甚至引起病人死亡。SCD是人類研究的首個分子遺傳病，由此開創了疾病分子生物學。
SCD病理圖示
對鐮狀細胞貧血症的治療手段目前有采用羥基脲、定期輸血或者異體造血幹細胞移植，前兩種手段只能緩解症狀而不能治癒，第三種手段則風險很高。
2基因與細胞的雙劍合璧
在2017年年底的美國血液年會上，Bluebird生物技術公司展示了針對嚴重的鐮狀細胞貧血症的臨床I/II期試驗數據。在三例嚴重的鐮狀細胞貧血症患者中，有兩例患者治療後的抗凝血蛋白水平高於45%，顯示了有意義的臨床改善。三例鐮狀細胞貧血症患者在治療後的六個月，體內檢測出不斷上升的健康血紅蛋白水平。2017年稍早一些，Bluebird在《新英格蘭醫學雜誌》報告了幫助一個15歲男孩擺脫了鐮狀細胞貧血症的治療案例。在接受了移植之後，中性粒細胞和血小板都成功植入，這個男孩擺脫了鐮狀細胞貧血症引起的嚴重併發症，恢復了正常的生活，重新回到了學校。在隨訪的一年多時間裡，這個男孩再也沒有因為鐮狀細胞貧血症而住院。
在上述這些案例中起到核心作用的是一種名為LentiGlobin的基因療法，這種基因療法是在體外採用慢病毒載體把編碼正常蛋白的基因導入到患者的造血幹細胞上，再將這些造血幹細胞在體外進行擴增，最後把這些改造好的造血幹細胞回輸到患者體內以產生療效。這種方法不需要異體造血幹細胞捐贈，不需要做異體移植，一次治療有可能會徹底治癒，因而對於某些惡性血液病的治療它的前景是驚人的。
Bluebird位於美國麻省。說到這家公司，因為近年來腫瘤免疫治療領域異常火爆，得到更多關注的可能是它家的用於治療多發性骨髓瘤的anti-BCMA-CAR-T技術。其實Bluebird在幹細胞與再生醫學領域也是多管齊下，除了前述鐮狀細胞貧血症之外，Bluebird還有針對重度地中海貧血的基因治療臨床試驗在開展。
在2017年年底的美國血液年會上，Bluebird還展示了治療輸血依賴性β地中海貧血 (Transfusion-dependent-β-thalassemia，TDT)的臨床試驗結果，四名入組的地貧患者在接受LentiGlobin之後，不用輸血的時間最高接近四年（隨訪還在進行），並且其中三名患者重新擁有正常的或者接近正常的總血紅蛋白水平。
數據顯示，第一例患者治療後一個月停止輸血，治療後六個月體內總血紅蛋白含量仍在正常水平。另外的兩名患者顯示了類似的成功潛力——雖然其中一名患者療效也呈陽性，但是他體內的載體陽性細胞數量比其他兩位患者要低。
治療TDT試驗中前三例患者的響應數據（圖片來源：bluebird bio官網）
3SCD藥物研發管線
目前，世界範圍內SCD影響數百萬人，但主要分佈在撒哈拉以南的非洲。SCD作為一種罕見病，市場規模有限。新藥投資嚴重不足，臨床試驗開展困難等因素使SCD新藥研發嚴重滯後。而孤兒藥的利好政策正吸引越來越多的藥企介入SCD藥物開發中來，目前SCD研發管線中，有3個候選藥物進入臨床III期，5個候選藥物進入臨床II期，還有更多的藥物在研發早期階段，一些候選藥物如表所示。其中，bluebird生物公司的基因細胞療法LentiGlobin正是其中的佼佼者。
SCD藥物研發管線
目前新興治療方式還存在諸多技術障礙，即便最終成功“突圍”，高昂的費用也是一個問題。希望新型的SCD藥物，在療效顯著的同時，能夠惠及全球廣大的SCD患者。
Gene therapy lets a French teen dodge sickle cell disease
Nature：CRISPR deployed to combat sickle-cell anaemia
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Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease
Despite One Death and One Adverse Event, bluebird bio (BLUE)'s Gene Therapy Study Meets Goals
bluebird bio Announces Publication of Interim Data from Starbeam Study of Lenti-DTM Drug Product in Patients with Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD) in The New England Journal of Medicine
http://med.sina.com/article_detail_103_2_32658.html
bluebird bio官網
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