01.07 「從症狀到診斷」鼻塞-膿血涕-咳嗽-咯血

作者：趙夢珠 熊洋洋 彭琳一 蔣穎 沈敏 單位：中國醫學科學院 北京協和醫學院本文刊於：中華全科醫師雜誌, 2018,17(11) : 938-940

正文患者男，15歲，因"鼻塞、膿血涕1年，間斷咯血5個月"於2017年10月就診於北京協和醫院風溼免疫科。患者2016年9月無明顯誘因出現雙側鼻塞、膿血涕，間斷鼻腔少量出血，當地醫院多次查鼻竇CT提示鼻竇炎，予抗炎治療效果不佳，症狀反覆。患者為青少年男性，無明顯誘因出現雙側鼻塞伴膿血涕，有明確的影像學證據，但抗炎治療效果不佳，考慮：①慢性鼻-鼻竇炎：在慢性鼻-鼻竇炎的基礎上合併真菌或病毒感染，往往對常規抗生素治療效果欠佳。病毒感染多為自限性疾病，病程通常較短，故考慮病毒感染可能性小。但少數病毒，如EB病毒、鉅細胞病毒等，可呈現慢性病程，需完善相關篩查。②鼻腔惡性腫瘤：如橫紋肌肉瘤、鼻咽癌，是鼻塞、涕血或鼻出血的重要病因之一，可青少年起病，完善耳鼻喉科檢查，必要時取活檢明確診斷。③其他病因：胃食管反流、自身免疫病、自主神經通路異常、各種病因導致白三烯生成增加、黏液纖毛清除異常亦可以慢性鼻竇炎為主要表現。2017年4月患者出現陣發性刺激性咳嗽，進行性加重，偶咯白色黏液痰，伴乏力、運動耐量下降。6月出現雙耳疼痛，伴膿血性分泌物，聽力逐漸下降，並出現發熱，體溫高峰38.5~39.0 ℃，繼之咯血絲痰，每日5~8口。無盜汗、胸痛等。先後予克林黴素、左氧氟沙星、利巴韋林、哌拉西林/他唑巴坦治療無效。當地醫院查：白細胞計數11.3×10

⁹/L，中性粒細胞% 76.70%，嗜酸粒細胞0.02×10⁹/L；尿常規：潛血（++），蛋白、管型（-）；CRP 96.9 mg/L，ESR 82 mm/1 h；胸部CT：雙肺多髮結節空洞，肺門、縱隔淋巴結腫大；肺泡灌洗液查細菌、真菌、結核桿菌、癌細胞（-）；支氣管黏膜活檢：組織被覆假復層纖毛柱狀上皮，局部鱗化，其下纖維組織增生，大量炎細胞浸潤。患者以上呼吸道症狀起病，逐漸累及耳、肺和腎，並出現發熱和炎症指標顯著升高，而肺泡灌洗液病原學篩查陰性，並且經驗性抗感染治療無效。此時，患者已出現多系統受累表現，因此不能用單一的耳鼻喉疾病來解釋病情全貌，而應考慮全身性疾病，其中感染性疾病的可能性小，自身免疫性疾病尤其是系統性血管炎可能性大。患者進一步完善檢查：類風溼因子723 IU/ml,補體及免疫球蛋白正常，抗核抗體（-），抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）抗體（-）；抗中性粒細胞胞漿抗體（anti neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）（+），抗蛋白酶（protease resistance, PR）3抗體200 RU/ml，抗髓過氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）抗體（-）。患者存在上呼吸道（鼻竇炎、中耳炎）、下呼吸道（肺部多發空洞結節）和腎臟受累（鏡下血尿），c-ANCA（PR3）陽性，應考慮診斷系統性血管炎，根據2016年美國風溼病學會（ACR）分類標準^[1]，診斷肉芽腫性血管炎（granulomatosis with polyangiitis,GPA）明確。GPA常需與Good-Pasture綜合徵、其他ANCA相關性血管炎如顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）等進行鑑別：（1）Good-Pasture綜合徵：常見於年齡較大的兒童及成人。該病是由於機體產生的自身循環抗體靶向攻擊GBM及肺泡膜。患者表現為急性或急進型腎小球腎炎，並出現瀰漫肺泡出血。其中以腎受累最為常見，可合併肺受累，而單純肺受累罕見 ^[2]。抗GBM抗體陽性。約32%的患者還可出現ANCA陽性（多為p-ANCA陽性），這種情況需考慮Good-Pasture綜合徵合併GPA或MPA，往往預後欠佳^[3]。本例患者肺部改變非肺泡出血，並有上呼吸道受累，且抗GBM抗體陰性，因此不考慮該病。（2）MPA：常見於老年男性，主要累及毛細血管、微小動靜脈等小血管，活檢病理為小血管壞死性炎症表現，無免疫複合物沉積、壞死性肉芽腫形成。腎臟和肺是常見受累臟器。其中腎臟損害最為常見，表現為蛋白尿、血尿、管型尿、水腫和腎性高血壓，還可出現進行性腎功能不全。肺部改變常表現為瀰漫肺泡出血，少有耳鼻喉相關症狀^[4]。常有p-ANCA（+）（多為抗MPO陽性）。本例患者年齡較小，以上呼吸道起病為突出表現，肺部表現為團塊空洞這種肉芽腫樣改變，並且為c-ANCA（抗PR3）陽性，因此診斷考慮GPA，而不是MPA。（3）EGPA：以慢性鼻-鼻竇炎、哮喘及外周血嗜酸粒細胞增多為主要臨床表現。近一半患者有耳鼻喉受累表現，超過90%的患者有哮喘^[5]。肺部主要表現為一過性、遊走性浸潤影^[3]。近30%患者實驗室檢查ANCA（+）^[5]。該患者無過敏性鼻炎、哮喘、嗜酸細胞增多等表現，肺部表現也不是遊走性浸潤影，故不考慮EGPA。2017年7月開始當地醫院予甲潑尼龍80 mg、1次/d靜脈注射3 d，繼予甲潑尼龍40 mg、1次/d口服，並予環磷酰胺1 g靜脈輸注2 d。患者發熱好轉，但其他症狀均無明顯改善。8月中旬咳嗽、咯血加重，咯少量鮮血，每天10~20口，鼻塞、膿血涕、雙耳疼痛、流膿、聽力下降等症狀也較前加重，頭部持續性隱痛，並再次出現發熱，體溫最高38.3 ℃。當地醫院予甲潑尼龍500 mg、1次/d靜脈輸注3 d，嗎替麥考酚酯1 g、2次/d，環磷酰胺1 g，每月1次靜脈輸注，後改為0.4 g、1次/周（累積劑量4.0 g），咯血等症狀無明顯改善。複查胸部CT：肺內病變較前無明顯改變。再次予地塞米松100 mg、1次/d，2 d，序貫甲潑尼龍48 mg、1次/d，咳嗽、咯血無好轉，鼻部及耳部症狀基本緩解。肺泡灌洗液培養：金黃色葡萄球菌（金葡菌）、鮑曼不動桿菌。2017年10月收入北京協和醫院。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏84次/min，呼吸18次/min，血壓114/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），外耳道及鼻腔見少量膿性分泌物，雙側聽力粗測下降，鼻中隔偏曲，腹兩側見紫色條狀皮紋，下腹部近腹股溝區散在紅色丘疹。心臟各瓣膜聽診區未聞及異常雜音。雙肺呼吸音減弱，未聞及乾溼囉音。腹軟，無壓痛，肝脾未捫及，腸鳴音5次/min，神志清楚，頸軟無抵抗，四肢肌力正常，病理反射未引出。患者GPA診斷明確，予大劑量激素治療後，病情仍在加重。目前需要考慮：（1）GPA病情仍活動：患者起病後很快出現肺部受累表現，並在治療過程中肺部症狀繼續加重，應當考慮原發病GPA病情控制不佳所致。患者前期在外院已經予2次激素衝擊治療，後續治療應該以加強免疫抑制劑作為重點。系統性血管炎在足量激素治療的同時，強調環磷酰胺治療的重要性。患者目前環磷酰胺累積劑量僅4.0 g，遠未達到治療劑量。下一步在評估GPA病情活動性的基礎上，需繼續堅持給予環磷酰胺治療。（2）合併肺部感染：患者基礎病為自身免疫病，並且在使用免疫抑制劑治療過程中，屬於易罹患感染的高危人群。結合患者肺部影像學表現為團塊、空洞影，需要高度警惕真菌、結核等特殊感染。入院後需重新評價肺部病變的性質，通過痰塗片、痰培養、真菌葡聚糖試驗（G試驗）、麴黴半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）、結核菌素試驗等直接和間接檢查尋找感染證據，必要時應考慮肺組織活檢。（3）腫瘤：外院CT提示多發厚壁空洞，伴肺門及縱隔多發腫大淋巴結，需警惕肺部轉移癌。但患者為年輕男性，無明顯消耗症狀，外院氣管鏡黏膜活檢未發現腫瘤證據。目前考慮腫瘤可能性極小。如果繼續按照GPA治療效果不佳，應考慮重複肺活檢，進一步除外腫瘤，也可以對原發病的診斷、排除感染性病變提供更多證據。患者入院後予甲潑尼龍48 mg、1次/d口服，並予伊曲康唑20 ml、2次/d預防性抗真菌、磺胺2片、3次/d抗細菌治療。血常規：白細胞計數12.5×10 ⁹/L，中性粒細胞% 74.5%，血紅蛋白123 g/L，血小板272×10⁹/L，肝腎功正常；ESR 27 mm/1 h，高敏CRP 8.49 mg/L。尿常規+沉渣：蛋白微量，潛血、管型（-）。淋巴細胞培養+干擾素（-）。痰塗片及培養：細菌、真菌、結核桿菌及非特異性致病菌篩查均（-）；G試驗、GM試驗（-）;補體及免疫球蛋白正常；糖類抗原（CA）系列和肺癌指標篩查（-）。胸部高分辨率CT（圖1）：雙肺多髮結節、腫塊影伴空洞，空洞較前增多，部分空洞較前增大。電子鼻咽鏡：雙側鼻腔黏膜瀰漫性糜爛，大量血痂、膿涕附著。純音測聽（pure tone audiometry, PTA）：右側輕度傳導性耳聾，左側中度傳導性耳聾。我院會診外院肺活檢病理切片：肉芽腫性炎。經檢查結合臨床，考慮感染證據不足，停用伊曲康唑和磺胺。

圖1 胸部高分辨率CT：雙肺多髮結節、腫塊影伴空洞，空洞較前增多，部分空洞較前增大患者在外院檢查肺泡灌洗培養曾有金葡菌。文獻報道金葡菌的定植可增加ANCA相關血管炎的複發率，而抗細菌治療可降低複發率^[6]。因此患者在入院時給予了磺胺治療。此後病原學檢查方面並無陽性發現，考慮肺部感染的證據不足，因此停用。從原發病角度考慮，患者部分症狀在好轉，如發熱消失、鼻竇炎好轉、腎臟受累指標改善、炎症指標好轉，但肺部症狀未改善，影像學提示病變有進展，因此臨床考慮原發病得到了一定程度控制，但病情仍在活動，故原發病治療還需要堅持。患者在入院前兩個月之內已兩次予激素衝擊治療，因此暫不考慮再次加大激素，而應繼續免疫抑制劑環磷酰胺治療，必要時聯合其他免疫抑制劑。患者甲潑尼龍規律減量，48 mg、1次/d口服，每2周減5 mg，同時環磷酰胺0.2 g、隔日1次靜脈注射，間斷0.4 g靜脈輸注。患者咯血癥狀明顯好轉，入院兩週後，每日僅1~2口少量血絲痰，無發熱、膿血涕等。複查血白細胞計數13.26×10⁹/L，中性粒細胞% 82.0%，複查ANCA 3項:ANCA（+）C 1∶10,PR3-ANCA 45 RU/m；ESR 3 mm/1 h，高敏CRP 0.21 mg/L；尿常規+沉渣大致同前。複查胸部CT（圖2）：雙肺多髮結節、腫塊伴空洞，空洞較前減少，部分空洞較前減小。病情好轉出院。門診規律隨訪，咯血癥狀完全緩解，複查ANCA 3項:均（-）；目前暫未複查胸部CT。

圖2 胸部CT複查，雙肺多髮結節、腫塊伴空洞，空洞較前減少，部分空洞較前減小

參考文獻（略）