從國外銷售前10大創新藥的歷史及發展規律，展望中國未來創新型藥企的戰略發展規律
在上世紀90年代初，世界範圍來看是創新藥飛速發展的黃金時代，很多重磅產品都是在那個年代所誕生的，很多製藥巨頭也在那個年代形成的。 通過數據對比和篩選，得出10個累積銷售額超過600億美元的創新藥超級重磅炸彈樣本。 本文並非是要盤點這些樣本產品的銷售成就，其目的主要是要通過這些重磅炸彈反向研究未來中國走創新之路的各大製藥巨頭的發展規律和自身運作模式，以為現在這個中國醫藥轉折點做一些思考性判斷。
【1】 立普妥（阿託伐他汀）
截止2017年累計銷售1512億
1970年代日本學者培養紅曲黴獲得洛伐他汀從而開啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因為降脂效果優越，不良反應小，他汀類迅速成為研究的熱門。 FDA自1988年批准洛伐他汀之後，相繼又批准了辛伐他汀和匹伐他汀，而阿託伐他汀已經是FDA批准的第四個HMG-CoA還原酶抑制劑。立普妥於1997年獲批，1998年上市，2006年達銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經為輝瑞累積創下1512億美元的營收。
阿託伐他汀為輝瑞帶來的營收還不止是單方的立普妥，複方的Caduet也為輝瑞帶來40億美元的銷售額。遙想立普妥上市前的輝瑞，儘管有絡活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷售額也就100億美元左右。直到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特後的藥品總銷售額也只有225億美元，沒有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏成為當今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當之無愧。
【2】修美樂（阿達木單抗）
截止2017年累計銷售1159億
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發，是一個全人源化的單克隆抗體。 阿達木單抗的研發歷程可追溯到1993年，2003年開始在美國上市。在隨後的幾年裡，阿達木單抗相繼獲批用於類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應小，阿達木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，並且成為多個治療領域的金標準。阿達木單抗是一個奇葩，也是一個全能型選手，是一個可遇而不可求的藥王。
儘管立普妥已經創造了神話，但立普妥的神話很快就要被修美樂打破。預計再過2年時間，修美樂將取代立普妥成為新一代的藥王。修美樂從2003年上市至今的累積銷售額已經達到1159億美元，而且很多分析師預測阿達木單抗的銷售額尚未達到峰值，後期還將進一步增加。如果分析師的預測正確，修美樂的累積銷售額可能接近或達到2000億美元。
【3】類克（英夫利昔單抗）
截止2018年累計銷售1061億
英夫利昔單抗於1998年獲得FDA批准用於多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達木單抗相同，適應症也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。 英夫利昔單抗最早由Centocor開發，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區銷售。
因為免疫性疾病具有非常大的治療需求，因此類克也是最吸金的產品之一。1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，儘管該產品銷售額已經出現了下滑，但累積銷售額仍有望達到1500億美元。強生是類克最大的收益者，15年前強生製藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經達到362億美元，而類克是主要的拉動因素。儘管英夫利昔單抗與阿達木單抗有“既生瑜，何生亮”態勢，但強生還是將類克的市場效應做到最大化，其後的市場推廣策略值得後人學習。
【4】舒利迭（氟替卡松/沙美特羅）
截止2018年累計銷售1010億
舒利迭是一種糖皮質激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的複方製劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。 舒利迭於1999年開始銷售，2013年達峰值，為82.4億美元。全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產品之一。儘管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當前的市場表現來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統制藥巨頭，擁有健全的研發團隊，成功上市的新藥數量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷售額就已經達到150億英鎊，按照當年的平均匯率換算，約合240億美元，實力超過當年的默沙東，但遺憾的是GSK並沒有抓住時代的東風，儘管舒利迭為GSK帶來1000億美元的營收，GSK在製藥的世界裡並未掀起更大的波瀾。
【5】波立維（氯吡格雷）
截止2018年累計銷售983億
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，於1999年在美國上市，因具有非常優良的抗血栓作用，而且出血風險較低，上市以來，極受心腦科醫師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。 波立維於2008年達到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經為賽諾菲帶來980億美元以上的銷售收入。其實賽諾菲也是製藥界的暴發戶之一，1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎。
波立維是為數不多的在中國也暢銷的超級重磅炸彈之一，儘管專利已經到期，但該產品在中國卻非常受歡迎，銷售額仍高速增長。2017年波立維在中國區的達8.56億美元，同比增長8000萬美元。
【6】美羅華（利妥昔單抗）
截止2018年累計銷售956億
利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達956億美元（2002年以後只統計羅氏），儘管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
羅氏是最早押注單抗的製藥巨頭之一。在90年代初，第一代單抗因免疫原性太強而被迫退市，給單抗行業造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅持從事單抗藥物的開發。在90年代，羅氏的藥品銷售額不足100億美元，面對燒錢的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實證明羅氏的豪賭並沒有賭錯，進入21世紀以後，羅氏旗下的幾個單抗藥物和其他生物製品開始漸漸斬頭露角，2003年羅氏的藥品銷售額達到210億瑞士法郎，約合156億美元。隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷，羅氏在製藥巨頭裡的地位逐步上升，市值一度超過輝瑞，緊逼強生。而歸根結底，羅氏的成功源於對製藥行業發展方向的清晰認識。
【7】恩利（依那西普）
截止2017年累計銷售895億
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，儘管很多人把它歸為單抗，但筆者認為它與單抗有本質的區別。或許它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。 依那西普於1998年獲得FDA批准上市，適應症為類風溼性關節炎、斑塊銀屑病、銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、幼年特發性關節炎。依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達895億美元，儘管biosimilar已經獲得批准，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進收割了近1500億美元的銷售收入，一度讓安進銷售額排名逼近前十，成為美國四大生物基因公司的領頭羊。經過多年橫向發展，安進已經形成完整的產品線，逐步降低對單個產品的銷售額依賴，抵抗風險的能力逐步增強。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克儘管很強，但也沒有逃過被收購的命運。
【8】赫賽汀（曲妥珠單抗）
截止2017年累計銷售793億
曲妥珠單抗於1998年獲 FDA 批准上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區及能與HER2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區，可選擇性地作用於人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細胞外部位。 赫賽汀是FDA批准的首個用於實體瘤治療的單克隆抗體，適用於HER2過度表達的轉移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達793億美元。
儘管赫賽汀的biosimilar已經獲得批准，但是2017年FDA批准neratinib用於早期HER2陽性乳腺癌輔助治療，該產品的上市有望增加赫賽汀的臨床應用，因此赫賽汀在3年內銷售額有望維持在50億美元以上，累積銷售額有望達到1000億美元。
【9】阿瓦斯汀（貝伐珠單抗）
截止2017年累計銷售712億
貝伐珠單抗於2004年獲得FDA批准，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應症包括直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、腎細胞癌和宮頸癌等。因為適應症廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市後的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
在羅氏的三大超級重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個最初就由基因泰克研發的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時間更晚，但安進的biosimilar已經獲得FDA的批准，儘管如此，三年內很難對阿瓦斯汀造成正面挑戰，阿瓦斯汀的累積銷售額依然有望超過900億美元，甚至達到1000億美元。
【10】來得時（甘精胰島素）
截止2017年累計銷售695億
甘精胰島素由安萬特研發，於2000年4月獲FDA批准，甘精胰島素結構為A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由於B鏈末端兩個精氨酸的接入，鹼性顯著增強，弱酸性的甘精胰島素注射液，注射到弱鹼性人體皮下後析出，再緩慢釋放，平穩降糖。 甘精胰島素是首個每日一次的長效胰島素，憑藉甘精胰島素巨大的臨床優勢，賽諾菲迅速在胰島素市場崛起
來得時銷售額峰值出現在2014年，為84.3億美元，賽諾菲憑藉一個產品拿到全球40%的胰島素市場。截止目前，甘精胰島素的累積銷售額已經達到675億美元，儘管專利到期，禮來的仿製藥開始初露鋒芒，但賽諾菲自家的甘精胰島素新制劑Toujeo已經開始發力，2017年銷售額達9.22億美元。 儘管銷售額下滑，來得時的累積銷售額依然有超過800億美元可能，畢竟全球胰島素市場基本已經被賽諾菲、禮來和諾和諾德霸佔，即便獲批3-5家仿製藥，來得時的市場地位也難以撼動。此外Touje有望為甘精胰島素“續命”，有望將甘精胰島素的累積銷售額拉高到1000億美元以上。
縱觀以上前10大創新藥的發展歷程，可以看出，國外原研妖氣的投入都是非常大的，從產品看企業，從企業看產品。儘管重磅炸彈藥物已經很多，但累積銷售額超過500億美元的只有20個。相比之下，2017年GDP超過500億美元的國家也就80來個，因此不論任何企業，一旦擁有一個這樣的產品足以富可敵國。但是在巨大的財富面前，不同的企業選擇了不同的處理方式，而不同方式又導致了不同的結局。 二十年並不長，但對製藥巨頭們而言，二十年已經是滄海桑田。在過去的二十年裡，輝瑞從一家年銷售額100來億的公司發展到今天的500多億，而二十年前銷售額就有200來億的阿斯利康如今的銷售額仍只有200來億，老巨頭默沙東卻驚心動魄的坐了一次過山車，而豪賭單抗的羅氏卻銷售額穩健上漲……歷史永遠是我們最好的老師，從輝瑞、默沙東、阿斯利康和羅氏在過去二十年的發展歷程我們不難看出，利用資本併購手段做企業遠比研發要快。道理很簡單，在這個技術、信息和資本共享的時代，如果爐子因火力不足而無法把水燒開，最有效辦法是把水壺挪到其它火力旺盛的爐子上，而不是在原有的地方等待那個小火爐把水燒開。
下一個20年註定是中國創新原研藥企發展的重要是窗口期，任何一家有志於發展成為中國乃至世界的創新藥巨頭，應該都會遵循20年前這些世界巨頭的發展路徑再走一遍。中國原研醫藥也一定會走出國門在世界擁有自己的一席之地！
閱讀更多 股票價值投資思想 的文章
