01.26 新工艺：（2-环辛炔-1-氧式）乙酸的大量合成

环辛炔类结构在生物偶联策略的重要组成部分，在联接生物大分子和有机小分子中发挥着重要作用。比如，张力促进的Huisgen[3+2]环加成反应被广泛应用到生物正交反应中。（2-环辛炔-1-氧式）乙酸

1是最早应用于生物正交反应的环辛炔之一。过去的合成方法只能提供少量的原料 (110 mg或者更少) ，这往往无法满足项目的要求。最近Nalas工程公司的一个项目需要合成克级以上规模该类化合物。为了实现该路标，需要开发新的合成路线，并且过程中的分离手段尽量不采用柱层析，以求提高效率，降低成本。

初始合成1的步骤是从环庚烯2出发，按如下三步进行的:2经由二溴卡宾插入，高氯酸银促进的碳正离子开环反应，最后经一步经消除、水解可得到最后的产物1（Scheme 1）。然而该过程中存在着无法放大量、每步需要柱层析分离等局限。更加重要的是，第二步存在着很大的危险性。于是，Nalas工程公司的Matthew Burk等人在国际著名期刊Org. Process Res. Dev.上报道实现了新的工艺，解决了如上问题（Scheme 2），DOI：10.1021/acs.oprd.7b00275。

Scheme 1. 1的初始合成路线。图片来源：Org. Process Res. Dev.

相对于过去报道的路线而言，新发展的路线具有如下改进：

对于第一步，采用机械搅拌，对产率略有提升。采用正己烷作溶剂，可有效避免正戊烷使用时易燃、易挥发带来的危险性。更加重要的是，改进后的该步只需旋干溶剂，无需进一步纯化即可投入下一步使用。

对于第二步，原先采用的AgClO₄和甲苯会形成一种潜在的易爆炸的混合物。并且，反应完之后也无法对AgClO₄和生成的HClO₄进行有效的分离。柱层析分离存在一定的危险性，且无法进行放大量实验的操作。此外，过程中可能会生成4的顺式的异构体，无法进行后续的消除反应，从而降低了产率。在综合考虑如上因素后，作者采用CH₂Cl

₂作溶剂代替甲苯，前者无法与AgClO₄形成易爆炸的混合物。反应完后，HClO₄和残余的AgClO₄用NaHCO₃和NaCl溶液淬灭，通过过滤、萃取便可得到4，无需柱层析分离。

对于第三步，由于前两步的有效改进，第三步可以很顺利地得到最终产物5。

总结：在该工作中，作者发展了克级以上规模合成（2-环辛炔-1-氧式）乙酸的方法。与过去报道的方法相比，该方法产率更高、更加安全、分离纯化更加简单。作者透露，该方法可在火箭推进剂的应用中发挥重要作用，具体将会在之后的工作中报道。

原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facs.oprd.7b00275