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人体内有2.5万个基因

基因突变每天都在发生

这些突变

虽然不会让我们变身绿巨人

却的确有可能导致相关疾病的发生

哪些基因致病？

哪些突变与疾病有关？

是目前临床医生面临的一个棘手问题

也是当前世界最前沿

最重要的25个科学问题之一

近日

这个棘手问题终于取得重大突破

6月22日，广卫君获悉，广州医科大学神经科学研究所、广州医科大学附属第二医院廖卫平教授团队，在全球首次提出“基因致病潜力评估指南”，为各学科医生判断基因致病性提供了一种评估工具，相关研究结果近日发表在《Nature》杂志子刊《Genetics in Medicine》（IF：8.2）上。

下面，请跟着广东卫生在线

一起了解这个

广东医生科研团队的重磅成果

广东医生全球首个提出“基因致病潜力”概念

“人体内有2.5万个基因，每个健康人的身体内，都会有成千上万个基因变异。”廖卫平说，虽然这些基因发生了变异，却不会导致疾病，但有的基因变异就会导致疾病，甚至死亡。研究发现，一半以上的基因突变都与疾病相关。

如何判断基因突变就是致病元凶？廖卫平团队从临床实际出发，突破传统思维，在全球首次提出了“基因致病潜力（Pathogenic potential of genes）”这一概念。

“基因本身是没有致病性的，只有基因发生变异，编码的蛋白质的功能受损甚至缺失，影响相应功能，才有可能致病。因此，基因的‘致病潜力’是评价‘基因致病性’的基本出发点。”

廖卫平介绍，功能损害到什么程度，什么样的功能损害致病，不同的基因差别很大。例如，BRCA1/BRCA2基因突变，就被公认为是乳腺癌发生的重要相关基因突变，而肺癌则可能与EGFR、ALK等基因突变相关。“如果能明确这些基因的致病潜力和特性，对开发出抑制这些突变的药物、实现肺癌及乳腺癌的靶向治疗有着十分重要的意义。”

蛋白质功能改变影响基因致病能力

廖卫平认为，基因的致病性还跟基因突变导致的功能改变类型有关。

“每一个基因合成的蛋白质都有着自己独特的功能，大部分的突变会导致蛋白质功能的减弱缺失，但也有特殊的基因突变会导致蛋白质功能增强。这些功能的改变，会导致不同的临床疾病。当然，有时候，这些功能改变并不会导致疾病。

”

例如，I型钠通道基因SCN1A突变，可以导致钠通道功能丧失，引发一种难治的重症癫痫；功能增加型的SCN1A突变，则导致轻型癫痫。

功能增加型的SCN8A基因突变是致病的，而功能丧失型的SCN8A突变可能就不致病。

因此，廖卫平教授创造性地提出了一个新术语——致病功能型

（Funotype），并强调“评估一个基因是否致病，需要基因型、功能型、临床表型三者之间具有明确的相关性。”

74个癫痫性脑病基因中仅24个明确致病

多年来，全世界各地的研究者们报道了许多与某些疾病相关的基因突变，但经过几年的观察发现，这些突变中有的并不会真正导致疾病。

怎样评判一个基因突变是否需对某种疾病“负责”？廖卫平团队总结出了一份“基因致病潜力评估指南”。

根据这一指南，廖卫平团队总结分析了74个目前有重复报道的癫痫性脑病基因，结果发现，其中具有明确致病性的只有24个，27个为可能致病，另外23个则可能不致病。

“基因致病潜力评估指南”的提出，为临床医生判断基因致病性提供了便捷的评估工具，并为临床个体化精准医疗、遗传咨询提供了理论指导依据。

廖卫平指出，利用这一评估指南，在临床上可以帮助病人诊断出真正的病因。如果能弄清楚这些致病基因突变背后是功能的增强还是缺失，就可以针对不同功能型进行精准用药。

“基因致病潜力”具体如何评估？

以癫痫性脑病为例——

★ 评判某一基因突变在癫痫性脑病中是“致病”的评估标准包括（满足其中至少一条）：

基因变异与特定的临床表型有关

具有明确的基因型-功能型-临床表型相关性

基因损害程度与临床严重程度具有相关性，并能解释其严重的临床表型

变异特异性疾病模型能产生相应的临床表型，或具有明确的癫痫致病机制

★ 而“可能致病”的评估标准包括（满足其中至少一条）：

在患者群中具有较高的突变频率或热点突变

具有特定遗传模式的癫痫相关的其他临床表型

基因变异导致的功能损害与癫痫的发生有关

专家介绍

廖卫平，广州医科大学附属第二医院教授，主任医师，广州医科大学神经科学研究所所长，政府特殊津贴专家，卫生部突出贡献专家，广东省突出贡献专家，广州市优秀专家，广州市“121人才梯队工程”第一梯队人员。兼任中国抗癫痫协会副会长、中国神经科学学会理事、国际抗癫痫联盟亚太学会委员。国际权威杂志《Seizure - European Journal of Epilepsy》副主编，因在癫痫方面的研究成绩突出，曾获国际癫痫署和国际抗癫痫联盟联合颁发的“癫痫大使奖”。

专业特长：擅长各种难治性癫痫的诊断和治疗，癫痫的基因诊断和遗传咨询，以及难治性癫痫手术治疗的术前评估和定位。

门诊时间：周一下午

采写｜尹蓁

通讯员｜ 许咏仪

广东卫生在线全媒体团队出品

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