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基因治疗离我们已经非常接近，接近到什么程度呢？一起来看一下这几天美国颁布的这项新规：
近日，美国FDA（食品药品管理局）下属的CBER(生物制品评价中心）发布了关于基因治疗的六项指导草案，其中三项涉及到了特殊病种（血友病、罕见病及视网膜疾病）的治疗品，另外三项则主要关注于基因疗法相关的制造生产、临床实验设计等问题，包括临床研究申请（INDs）中药物的化学方程式、制造和控制（CMC）、长期随访研究设计及逆转录病毒载体产品的测试。
在此次发布会上，FDA局长Scott Gottlieb博士强调到，现在基因治疗方向发展迅猛，前景巨大，并指出该草案的主要目的就在于促进这一新兴领域的发展。同时还表示，在针对某些基因疗法的审批过程中，对于有关反应耐受性、药品制造与质量等方面，FDA应运训存在不确定因素。当然也指出，要确保患者安全并充分认识基因疗法的潜在可能风险。
此次法案的颁布，为加速目前难治性疾病的新疗法的审批和该疗法的不确定性（包括治疗效果的持久性和理论上可能发生的脱靶效应）找到了平衡。
美国FDA发布此项指导草案的目的很明确，鼓励并规范基因疗法的发展，其实现在基因疗法已经到了技术较为完备的阶段，从实验室水平理论上已经可以用于疾病治疗，特别像草案中提到的简单基因病如血友病（活性凝血活酶生成障碍）、视网膜疾病（Rb基因相关），已经有较为完善的解决方案，如：
血友病：《The New England Journal of Medicine》杂志2017年12月7日报道，首次在使用基因疗法治疗血友病中取得明确成功。10名B型血友病患者通过单次注射携带肝脏特异性启动子和IX因子基因（factor IX–R338L）的单链腺相关病毒(AAV)载体18个月后，患者肝脏仍然能够生产约34%正常水平的因子IX (重型血友病B患者凝血因子IX活性不足正常水平的2%)。
视网膜疾病：2017年初英国NightstaRx公司宣布开始基因治疗X-linked色素性视网膜炎的I/II阶段的临床试验，这是该公司的第二个在患者中测试的AAV候选产品。
已有基因疗法批准上市
2017年12月19日，Spark Therapeutics的新型基因疗法Luxturna获得FDA批准上市，该基因疗法旨在用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)，这是一种罕见的遗传性视网膜疾病(Inherited retinal disease, IRD)，可能导致儿童和成人患者的遗传型视觉损伤或失明。这是美国本土批准的第一个“直接给药型”基因疗法。
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基因治疗是指外源功能基因导入患者细胞内，以纠正先天代谢异常，补偿基因缺失或提供新的功能，用正常基因校正或置换致病基因，从而起到治疗疾病作用的一种方法。
其条件是：具备将外源目的基因充分有效的导入细胞的方法以达到治疗的目的，有些治疗方法需永久基因转导，有些治疗暂时活性表达可能足以达到疗效。另外导入的基因必须充分表达。
基因治疗涉及目的基因、载体及受体细胞三方面。凡是采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。
1、获得目的基因：目的基因来源有多种，供体细胞的基因组DNA分离、预先分离克隆的基因、PCR扩增的基因及人工合成的基因。
2、载体的选择：目的基因转入后必须能有效地在细胞内表达，这就要求选择合适的载体系统。载体应具备的条件：
（1）易于进入细胞；
（2）在特异细胞或组织达到有规律的、充分、持续的外源基因表达；
（3）外源基因应能整合或自主复制的构件；
（4）整个过程应安全有效并具有选择性；
（5）易于大量生产。
目前常用的基因治疗载体可分为病毒和非病毒载体两类。
3、将目的基因转入靶细胞（也称受体细胞），一般要求符合以下几个条件：
（1）来源容易；
（2）易于在体外培养和扩增；
（3）易于被基因转染并进行高效表达；
（4）易于体外移植或回输，用于人体后携带的目的基因能稳定地表达；
（5）具有比较长的生存寿命。
目前用于基因治疗的受体细胞有淋巴细胞类、肿瘤细胞、造血干细胞、肌细胞、皮肤或纤维细胞等，而生殖细胞被严格禁止。
目前，基因治疗多采用基因增补这种方式，基因增补又称基因修饰，是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强。肿瘤细胞中常有抑癌基因的缺陷，抑癌基因的表达可以使肿瘤细胞死亡或生长抑制。目前肿瘤基因治疗的直接应用方案中，超过半数采用抑癌基因。另外，还有将肿瘤抗原或细胞因子的基因导入患者体內，改变患者免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。
基因失活也称为基因封闭技术：利用反义核酸技术能特异地封闭基因表达特性，抑制特定的基因表达，达到治疗疾病的目的。
前体药活化：减少化疗物对正常细胞的损害。
体外法：受体细胞在体外培养转移入外源基因输回体内。体内法治疗方式简单、直接、经济，疗效也比较确切。常有体内基因直接转移手段有病毒介导、寡核苷酸直接注射、受体介导、脂质体介导和体内基因直接注射等。
体内法：直接将外源DNA注射至机体内，也可以与辅助物如脂质体一起注射，使其体内转录、表达而发挥治疗作用。体外方法比较经典、安全、效果较易控制。此外尚有原位法。
1、自杀基因治疗（实际上是一种前体药物转化酶基因）：治疗效果不稳定，肿瘤常在终止治疗后复发。
2、肿瘤的基因修饰瘤苗：就是瘤细胞灭活作为肿瘤疫苗用于临床，肿瘤细胞带导入的细胞因子在体内攻击消灭瘤细胞，增强免疫性。
3、以DCs为基础的肿瘤基因治疗：DC是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞，广泛分布于除脑以外的全身各脏器。具有很强的抗原提呈能力，有效激发丅淋巴细胞应达。
4、抑癌基因的治疗：抑癌是正常细胞内抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。原理就是通过野生型抑癌基因的转染来恢复机体抑制肿瘤的功能。
5、抗血管生成基因的治疗：（1）针对血管形成生长因子及其受体的基因治疗；（2）血管形成抑制因子基因治疗；（3）针对肿瘤血上管内皮细胞的自杀基因治疗。
6、复制型病毒治疗：利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作为肿瘤细胞的裂解物用以治疗癌症。现用的是单纯疱疹病毒和腺病毒。
1、基因导入的载体系统问题
载体目前有两大类：（1）转染性和转导性载体；转染的方法相对简单易行，抗原性弱但效率较低，基因表达的持久性不够。（2）转导法则高效、持久、但抗原性较强。
2、带有目的基因的载体如何达到“靶细胞”是肿瘤基因治疗的关健。
3、导入基因的安全性，尤其是外源目的基因。
4、靶细胞中基因转导表达的生理样调控。
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生民康健首席专家 高明启
