卵巢癌是一種較為常見的婦科腫瘤，發病率僅次於宮頸癌和子宮內膜癌，但是死亡率卻位居婦科腫瘤中的第1位。卵巢癌早期症狀通常不明顯，大部分患者在初診時都已到了晚期。晚期卵巢癌預後不佳，患者中位生存期只有18個月。在手術切除和化療治療後，約70%的患者會出現復發，甚至會反覆出現復發。隨著近年來靶向藥物和免疫藥物的出現，卵巢癌患者看到了希望，眾多靶向新藥大大延長了患者的生存期，提高了卵巢癌患者的生活質量。

下面，就讓我們來看一看卵巢癌患者都有哪些靶向藥物，這些藥物的獲益人群是怎樣的？療效如何？

什麼是靶向藥物？

靶向藥物是針對特定基因突變的藥物，卵巢癌患者的基因突變有：TP53基因突變（突變頻率46%）、FOXL2基因突變（21%）、KRAS基因（12%）、PIK3CA（10%），BRAF（7%），CDKN2A（5%），BRCA1（5%），BRCA2（4%），NF1（4%）和RB1（3%）等。

具體詳見下圖

卵巢癌靶向特定基因突變的藥物都有哪些？

1.BRCA1/BRCA2突變

PARP和BRCA是細胞修復DNA雙鏈斷裂的“雙重武器”，如果BRCA基因存在突變，細胞修復DNA損傷的能力就會隨之下降，但仍可以藉助PARP這個“武器”繼續對DNA損傷進行修復。如果同時抑制PARP的功能，就會使細胞修復DNA損傷的能力徹底“崩潰”。這就叫“合成致死”效應。因此，對於有BRCA突變的卵巢癌患者，運用PARP抑制劑進行治療，效果會很好。目前，已有的PARP抑制劑包括：奧拉帕尼、瑞卡帕布、尼拉帕尼和維利帕尼。除了維利帕尼還未被FDA批准以外，其他幾種PARP抑制劑均已被FDA批准用於卵巢癌患者的治療。

1.1 Lynparza（奧拉帕尼，Olaparib）

2014年12月，FDA批准奧拉帕尼單藥維持治療有BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者。與此同時，FDA還批准了BCCA nalysis CDx伴隨診斷用於檢測患者是否有BRCA基因突變。此次批准是基於一項國際多中心II期臨床試驗和study 19臨床試驗的結果。

試驗內容：在137例至少接受過3次化療的BRCA1/2基因突變晚期卵巢癌患者中，奧拉帕尼維持治療總緩解率為34%，中位緩解持續時間為7.9個月。此前一項國際多中心、隨機雙盲臨床研究（study 19）結果也顯示，在BRCA基因突變、對鉑類化療敏感後復發的高級別漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕尼維持治療無進展生存期為11.2個月，而安慰劑組僅為4.3個月。

安全性：奧拉帕尼常見的副作用包括：噁心，疲乏，嘔吐，腹瀉，味覺障礙，消化不良，頭痛，食慾減退，鼻咽炎，咳嗽，關節痛，肌肉骨骼痛，肌痛，背痛，皮疹和腹痛。嚴重副作用包括骨髓增生異常綜合徵，急性髓性白血病和肺炎。

1.2 Rubraca（瑞卡帕布，Rucaparib）

2016年12月，FDA批准瑞卡帕布用於治療有BRCA基因突變、此前接受過2種或多種化療藥物治療過的晚期卵巢癌患者。與此同時，FDA 還批准了FoundationFocus CDxBRCA 伴隨診斷檢測與 Rubraca一起使用，用於檢測卵巢癌患者腫瘤組織中是否存在BRCA基因突變。該批准是基於兩項單臂臨床試驗結果。

試驗內容：研究涉及到106 名患有BRCA突變的晚期卵巢癌患者，這些患者先前已經接受過2種或更多種化療藥物治療。利用 FoundationFocus CDxBRCA 伴隨診斷檢測，96%的患者腫瘤組織有BRCA基因突變。

療效：結果顯示，瑞卡帕布治療的患者中，有54%獲得完全或部分緩解，且中位持續時間為9.2個月。

安全性：瑞卡帕布常見的副作用有：噁心、疲勞、嘔吐、貧血、腹痛、味覺障礙、便秘、食慾下降、腹瀉、血小板減少症和呼吸困難。瑞卡帕布還與嚴重副作用相關，如骨髓增生異常綜合徵，另外還會對胎兒造成傷害。

1.3 Zejula（尼拉帕尼，Niraparib）

2017年3月，FDA批准尼拉帕尼用於多種複發性卵巢癌(包括上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌)化療後的維持治療，尼拉帕尼成為首個也是唯一一個獲批的用於複發性卵巢癌維持治療的PARP 抑制劑。該批准是基於一項國際性、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗ENGOTOV16 / NOVA的結果。

試驗內容：研究納入了553名複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，這些患者先前接受過至少2次鉑類化療，並且在最近的鉑類化療中獲得完全或部分緩解。其中，大約2/3的患者沒有檢測到BRCA基因突變。

療效：結果發現，尼拉帕尼與安慰劑相比，顯著延長了患者的無進展生存期。對於有BRCA突變的患者，尼拉帕尼治療組患者中位無進展生存期為21個月，安慰機組為5.5個月，尼拉帕尼降低了74%疾病進展或死亡風險。在未攜帶BRCA突變的患者中，尼拉帕尼治療組中位無進展生存期為9.3個月，安慰劑組為3.9個月，尼拉帕尼降低了55%疾病進展或死亡的風險。

安全性：

尼拉帕尼常見的副作用包括：貧血、血小板減少、白細胞減少、心悸、噁心、便秘、嘔吐、腹痛腹脹、黏膜炎、腹瀉、消化不良、口乾、疲勞、食慾減退、失眠等。由於該藥對胎兒或新生兒可能會有傷害，因此孕婦或哺乳期婦女應禁用尼拉帕尼。

1.4 Veliparib維利帕尼

試驗內容：50例有BRCA1/2突變且此前接受過3次以下化療的複發性EOC患者對維利帕尼耐受性良好，總體緩解率為26%，中位無進展生存期為8.2個月。

試驗內容：75例有BRCA突變的高級別漿液性復發卵巢癌患者隨機接受維利帕尼和環磷酰胺聯合治療（n=37）和環磷酰胺單藥治療（n=38），兩組總體緩解率和無進展生存期無顯著差異（12% vs 19%，2.1個月 vs 2.3個月），維利帕尼的加入並沒有改善患者的病情。

2.VEGF靶向藥物

2.1 阿瓦斯汀（貝伐單抗，Bevacizumab）

2014 年 11 月，FDA批准貝伐單抗聯合化療用於鉑類化療耐藥的複發性卵巢癌患者的治療，這也是 15 年來FDA 首次批准的治療卵巢癌的藥物。該批准是基於FDA 根據一項III期臨床試驗 AURELIA 的結果。

試驗內容：研究納入了361位上皮卵巢癌，輸卵管或原發性腹膜癌的經鉑類治療後6個月內出現疾病進展的患者，旨在評價貝伐單抗治療的安全性和有效性。

療效：貝伐單抗+化療組無進展生存期為6.8個月，而單獨化療組無進展生存期只有3.4個月，貝伐單抗延長了62%的無進展生存期；貝伐單抗+化療組患者客觀緩解率為28%，而單獨化療組為13%。貝伐單抗+化療組中位總生存期為16.6個月，而單獨化療組為13.3個月。

安全性：與單純化療組相比，貝伐單抗+化療組患者3-4 級不良反應包括：高血壓（6.7% vs 1.1%）和手足綜合徵（4.5% vs 1.7%）的發生率較高。

2.2 西地尼布（cediranib）

最近，一項III期臨床試驗，複發性鉑類敏感型卵巢癌患者隨機分為3組：（1）鉑類+安慰劑，安慰劑維持治療；（2）西地尼布+鉑類，安慰劑維持治療；（3）西地尼布+鉑類，西地尼布維持治療。結果發現，3組無進展生存期分別為8.7個月，9.9個月和11.0個月。

近期，另一項II期臨床試驗證明了，複發性鉑類敏感性高級別漿液型卵巢癌患者，西地尼布聯合奧拉帕尼治療對比單用奧拉帕尼治療，患者無進展生存期可明顯延長（17.7個月 VS 9.0個月）。

2.3 Votrient（帕唑帕尼，Pazopanib)

一項III期臨床試驗表明：與口服安慰劑相比，III/IV期卵巢癌患者初始化療成功後口服帕唑帕尼進行維持治療，患者無進展生存期可平均延長5.6個月。

試驗內容：研究納入了940例III/IV期卵巢癌、輸卵管癌和原發腹膜癌患者。所有患者均有5次以上化療史和卵巢癌手術史。患者被隨機分配接受每日1次800 mg帕唑帕尼治療或安慰劑治療，共治療2年。

療效：結果發現，中位隨訪期24個月後，帕唑帕尼組和安慰劑組患者的中位無進展生存期分別為17.9個月和12.3個月。

安全性：不良反應包括：腹瀉、疲勞、頭痛、高血壓、噁心、嘔吐等，而帕唑帕尼組不良反應的發生更為頻繁(26% vs 11%)。

2.4 雷莫蘆單抗

一項II期臨床試驗結果表示，雷莫蘆單抗有抗腫瘤效果，但是未達到臨床預期目標。

3.Src靶向藥物

AZD0530（塞卡替尼，Saracatinib）

卵巢癌中Src過表達，該藥物可作用於Src通路，但進行的隨機臨床研究表明該藥未能改善鉑耐藥卵巢癌患者紫杉醇的療效。

4. ANG1和ANG2靶向藥物

Trebananib (AMG 386)是一種重組肽和Fc融合蛋白類藥物。

一項隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗TRINOVA-1對複發性卵巢癌患者接受紫杉醇+ Trebananib或安慰劑治療後的生活質量進行了比較。

試驗內容：研究納入了919名晚期卵巢癌患者，分別接受15 mg/Kg每週1次Trebananib +紫杉醇治療（試驗組），或安慰劑治療（安慰劑組），結果發現，試驗組患者的無進展生存期比安慰劑組有顯著改善（7.2個月 vs. 5.4個月）。

這項研究的後續分析分別用卵巢癌治療功能評價系統（FACT-O）和EuroQOL健康指數量表EQ-5D對患者的生活質量進行了評估。

結果發現，在治療後25周，試驗組和對照組的FACT-O均值變化分別為-2.4±16.6和-1.6±15.2，OCS均值變化分別為-0.71±5.5和-0.86±4.9。

這說明，Trebananib治療和安慰劑相比，並不會惡化患者健康相關的生活質量。

5.卵巢癌疫苗TPIV 200

FDA 授予卵巢癌疫苗 TPIV 200 快速通道審評資格，FDA 的快速通道審評資格是針對多表位葉酸受體α肽疫苗（TPIV 200）與 GM-CSF 輔助劑在標準化療完成之後對鉑類藥物敏感的晚期卵巢癌患者合併用於維持治療。

在I期臨床研究中，卵巢癌患者證明疫苗是安全的且耐受性良好，在21位被評估患者中有20例有強烈的細胞免疫應答。此外，16例患者中有16例在觀察期仍存在免疫反應。

2期卵巢癌研究成功完成了第一個安全性隊列數據，研究旨在檢查TPIV 200與 durvalumab聯用的療效。該研究只研究了4個患者，迄今為止沒有安全問題。

卵巢癌的靶向藥物使卵巢癌患者的生存期有了顯著改善，大大延長了晚期卵巢癌患者的生命。目前，已被FDA批准的卵巢癌靶向藥物就有：奧拉帕尼、瑞卡帕布、尼拉帕尼和貝伐單抗。前4種被批的藥物都是PARP抑制劑，說明PARP抑制劑在BRCA突變卵巢癌患者中的突出療效。除了PARP抑制劑以外，其他尚未被批准的靶向藥物大部分都顯示出了不錯的療效，另外，卵巢癌疫苗也在卵巢癌的治療中嶄露頭角。隨著科學的發展，相信未來還會出現更多更好的靶向藥物並獲得批准，造福越來越多的卵巢癌患者！

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【尼拉帕利】Niraparib，最早由美國TESARO公司研發。中文名為尼拉帕尼，國內代號ZL-2306。

Niraparib是近幾年來研發最成功的靶向藥物之一

不同於近幾年來抗癌藥物主要聚焦在PD-1、EGFR、ALK、NTRK等腫瘤突變，Niraparib主要針對於女性高發的卵巢癌。在既往的臨床試驗中，Niraparib可以說為卵巢癌患者帶來了革命性的治療突破。

Niraparib針對卵巢癌，延長近4倍無進展生存期

在攜帶BRCA基因突變的患者中：使用Niraparib組的無進展生存期是是21個月，而使用安慰劑組的患者只有5.5個月，Niraparib提高近4倍無進展生存期，降低了73%的疾病進展風險；

在沒有BRCA基因突變但有同源重組缺陷(HRD)的患者中：Niraparib組的中位無進展生存期是12.9個月，而安慰劑組只有3.8個月，Niraparib提高了9.1個月；

在沒有BRCA突變的患者中：

Niraparib組的中位PFS是9.3個月，而安慰劑對照組是3.9個月，也延長了5.4個月。

總的來說，Niraparib對於所有卵巢癌患者的維持治療，不管有沒有BRCA突變，效果都非常好，可以明顯延緩化療耐藥的時間。

因其在臨床試驗中優異的表現，顯著延長了卵巢癌患者的疾病無進展生存期，美國FDA已經批准Niraparib上市用於卵巢癌患者的治療。2017年3月份，基於一個超過553人的大型三期臨床試驗1，美國FDA正式批准Niraparib用於對含鉑化療敏感的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。

與優異療效對應的，Niraparib也遵循了新藥上市高額藥價的慣例。對國內患者而言，Niraparib目前僅能通過自費進行購藥治療，而它的治療價格讓人大跌眼鏡：

10萬元人民幣/月，一年的治療費用約為120萬元人民幣。對大多數卵巢癌患者而言，這都是一筆不可承受之重。

碧康仿製藥的上市給家庭負擔重的患者帶來了一線希望。

卵巢癌是女性第七大易患的癌症。早期患者無明顯症狀，大部分患者發現就是晚期，可用的藥物不多。目前，以鉑類藥物為基礎的化療是治療卵巢癌的常規手段，效果很不錯，但不少患者在兩年內會出現復發，腫瘤捲土重來。

耐藥對所有患者而言都是一場噩夢，如何解決藥物耐藥，是研究者們最關心的問題。而Niraparib，最重要的特點就是可以延緩耐藥，可持續治療卵巢癌患者。

副作用：

Niraparib最常見的治療相關3/4級不良事件包括血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）和嗜中性粒細胞減少（19.6%），不良反應均可通過劑量調整得到控制，安全性可控。

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